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Elranatamab, un anticorpo bispecifico mirato a BCMA che coinvolge le cellule T, induce risposte cliniche e molecolari durature per i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario

Il mieloma multiplo ( MM ) è una discrasia plasmacellulare caratterizzata dall'espressione dell'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ).

Elranatamab ( Elrexfio ), un anticorpo bispecifico che prende di mira BCMA e CD3 sulle cellule T, attiva e reindirizza la risposta immunitaria mediata dalle cellule T contro il mieloma multiplo.

MagnetisMM-1 è il primo studio di fase 1 sull'uomo in corso che sta valutando la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia di Elranatamab nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.

Elranatamab è stato somministrato per via sottocutanea ( SC ) a dosi da 80 a 1000 µg/kg settimanalmente o ogni 2 settimane.

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) sono stati classificati in base ai criteri per gli eventi avversi del National Cancer Institute ( NCI v4.03 ), mentre la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) è stata valutata in base ai criteri ASTCT ( American Society for Transplantation and Cellular Therapy ); la farmacocinetica, le citochine, i sottoinsiemi di linfociti e la BCMA solubile sono stati analizzati nel tempo.
La risposta clinica è stata valutata secondo i criteri IMWG ( International Myeloma Working Group ).
La malattia minima residua ( MRD ) è stata valutata mediante sequenziamento di nuova generazione con una sensibilità di 1×10-5 in conformità con i criteri IMWG.

Un totale di 55 pazienti hanno ricevuto Elranatamab per via sottocutanea in monoterapia a una dose maggiore o uguale a 215μg/kg al 22 giugno 2022.
L’età media era di 64 anni ( intervallo 42-80 ) e il 27% dei pazienti erano neri / afroamericani o asiatici.
Il numero mediano di regimi precedenti era 5 ( intervallo 2-14 ); il 91% era refrattario alla tripla classe, il 69% aveva ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali, il 29% aveva un alto rischio citogenetico e il 24% aveva ricevuto in precedenza una terapia mirata a BCMA.

Gli eventi TEAE più comuni, indipendentemente dalla causalità, hanno incluso: sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, anemia, reazione al sito di iniezione e linfopenia.
Con la premedicazione e una singola dose primaria ( 600 µg/kg o 44 mg ), l’incidenza complessiva della sindrome da rilascio di citochine alla dose raccomandata ( 1.000 µg/kg o 76 mg ) è stata del 67% e limitata al grado 1 ( 33% ) o al grado 2 ( 33 % ), senza eventi di grado 3 o superiore. L’esposizione a Elranatamab era dose-dipendente.
Gli aumenti delle citochine si sono verificati con la prima dose e sono stati ridotti dalla premedicazione.

Il BCMA solubile è diminuito con la risposta alla malattia, la terapia con Elranatamab è stata associata a un aumento della proliferazione delle cellule T periferiche e il tempo mediano alla risposta è stato di 36 giorni ( intervallo 7-262 ).

Con un follow-up mediano di 12,0 mesi ( intervallo 0,3-29,0 ) e includendo solo le risposte confermate da IMWG, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato del 64% ( IC 95% 50-75% ) con il 56% dei pazienti ( 31/55 ) ottenendo una risposta parziale molto buona ( VGPR ) o migliore e il 38% dei pazienti ( 21/55 ) ottenendo una risposta completa ( CR ) o migliore.

Tra i 13 pazienti con precedente terapia diretta a BCMA ( coniugato anticorpo-farmaco, terapia con cellule T CAR+ o entrambi ), il 54% ( 7/13 ) ha ottenuto una risposta, compreso il 46% ( 6/13 ) con VGPR o migliore.

Per i responder ( n=35 ), la probabilità di essere liberi da eventi a 12 mesi è stata del 59% ( IC 95% 39-74% ) e la stima di Kaplan-Meier per la durata mediana della risposta è stata di 17,1 mesi ( IC 95%, 10,6- NE [ non-stimabile ] ).
Elranatamab in monoterapia ha indotto risposte cliniche e molecolari durevoli e il 100% ( 12/12 ) dei pazienti valutabili con risposta completa confermata o negatività per MRD meglio raggiunta a una sensibilità di 1×10-5, inclusi 2 pazienti con negatività per MRD e risposta completa rigorosa continuativa oltre 2 anni.

In conclusione, Elranatamab ha indotto risposte cliniche e molecolari durature nei pazienti con mieloam multiplo recidivante o refrattario.
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 64% con più della metà di questi pazienti ( 38% ) che ha raggiunto una risposta completa o migliore, e il 100% dei pazienti valutabili ha raggiunto la negatività per la malattia minima residua. ( Xagena2022 )

Raje N et al, Blood 2022; 140 ( Supplement 1 ): 388–390

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