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Etrolizumab versus Adalimumab o placebo come terapia di induzione per la colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva: studio HIBISCUS

Etrolizumab è un anticorpo monoclonale anti-integrina beta-7 mirato all'intestino. In un precedente studio di induzione di fase 2, Etrolizumab ha migliorato significativamente la remissione clinica rispetto al placebo nei pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva.

Gli studi HIBISCUS avevano come obiettivo quello di confrontare l'efficacia e la sicurezza di Etrolizumab rispetto ad Adalimumab ( Humira ) e placebo per l'induzione della remissione nei pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva.

HIBISCUS I e HIBISCUS II erano studi identici, multicentrici, di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con controllo attivo di Etrolizumab, Adalimumab e placebo nei pazienti adulti tra 18 e 80 anni con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva ( punteggio totale Mayo Clinic MCS di 6-12 con un sottopunteggio endoscopico maggiore o uguale a 2, sottopunteggio di sanguinamento rettale maggiore o uguale a 1 e sottopunteggio di frequenza delle feci maggiore o uguale a 1 ) che erano naive agli inibitori del fattore di necrosi tumorale.

Tutti i pazienti avevano una diagnosi accertata di colite ulcerosa da almeno 3 mesi, corroborata da evidenze cliniche ed endoscopiche, ed evidenza di malattia che si estendeva per almeno 20 cm dal margine anale.
In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Etrolizumab per via sottocutanea 105 mg una volta ogni 4 settimane; Adalimumab per via sottocutanea 160 mg al giorno 1, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg alle settimane 4, 6 e 8; o placebo.

La randomizzazione è stata stratificata in base al trattamento concomitante al basale con corticosteroidi, al trattamento concomitante con immunosoppressori e all'attività della malattia al basale.
Tutti i pazienti e il personale del sito di studio non conoscevano l'assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era l'induzione della remissione alla settimana 10 ( definita come MCS di 2 o inferiore, con punteggi individuali di 1 o inferiore e sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 ) con Etrolizumab rispetto al placebo.
Sono state esaminate le analisi aggregate di entrambi gli studi che hanno confrontato Etrolizumab e Adalimumab per diversi endpoint clinici ed endoscopici.

L'efficacia è stata analizzata utilizzando una popolazione intent-to-treat modificata ( mITT ), definita come tutti i pazienti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Tra il 2014 e il 2020, ogni studio ha esaminato 652 pazienti ( HIBISCUS I ) e 613 pazienti ( HIBISCUS II ).
Ciascuno studio ha arruolato e assegnato in modo casuale 358 pazienti ( HIBISCUS I Etrolizumab n=144, Adalimumab n=142, placebo n=72; HIBISCUS II Etrolizumab n=143; Adalimumab n=143; placebo n=72 ).

Nello studio HIBISCUS I, 28 pazienti su 144 ( 19.4% ) nel gruppo Etrolizumab e 5 su 72 pazienti ( 6.9% ) nel gruppo placebo erano in remissione alla settimana 10, con una differenza di trattamento aggiustata del 12.3% ( P=0.017 ) a favore di Etrolizumab.

Nello studio HIBISCUS II, 26 pazienti su 143 ( 18.2% ) nel gruppo Etrolizumab e 8 su 72 pazienti ( 11.1% ) nel gruppo placebo erano in remissione alla settimana 10, con una differenza di trattamento aggiustata del 7.2% ( P=0.17 ).

Nell'analisi aggregata, Etrolizumab non è risultato superiore ad Adalimumab per induzione della remissione, miglioramento endoscopico, risposta clinica, remissione istologica o remissione endoscopica; tuttavia, risultati numerici simili sono stati osservati in entrambi i gruppi.

In HIBISCUS I, 50 dei 144 pazienti ( 35% ) nel gruppo Etrolizumab hanno riportato eventi avversi, rispetto a 61 su 142 ( 43% ) nel gruppo Adalimumab e 26 su 72 ( 36% ) nel gruppo placebo. In HIBISCUS II, 63 dei 143 pazienti ( 44% ) nel gruppo Etrolizumab hanno riportato eventi avversi, così come 62 su 143 ( 43% ) nel gruppo Adalimumab e 33 nel gruppo placebo ( 46% ).

L'evento avverso più comune in tutti i gruppi è stata la riacutizzazione della colite ulcerosa. L'incidenza di eventi avversi gravi nella popolazione complessiva dei pazienti è stata simile per Etrolizumab ( 15 su 287, 5% ) e placebo ( 7 su 144, 5% ) e inferiore per Adalimumab ( 6 su 285, 2% ).

Due pazienti nel gruppo Etrolizumab sono deceduti; nessuno dei due decessi è stato ritenuto correlato al trattamento.

Etrolizumab è risultato superiore al placebo per l'induzione della remissione in HIBISCUS I, ma non in HIBISCUS II. Etrolizumab è risultato ben tollerato in entrambi gli studi. ( Xagena2022 )

Rubin DT et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022; 7: 17-27

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