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Eventi avversi neurologici legati agli inibitori del checkpoint immunitario

Gli eventi avversi neurologici immuno-correlati associati agli inibitori del checkpoint immunitario possono avere diverse manifestazioni cliniche, ma le sindromi e i fattori prognostici non sono ancora ben noti.

Sono state caratterizzate e raggruppate le caratteristiche cliniche, con particolare attenzione ai pazienti che presentano encefalopatia, e sono stati identificati i predittori di risposta alla terapia e sopravvivenza.

Uno studio osservazionale retrospettivo ha incluso pazienti con eventi avversi neurologici immuno-correlati provenienti da 20 ospedali in Spagna le cui informazioni cliniche, campioni di siero e campioni di liquido cerebrospinale sono stati studiati presso l'Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcellona, ​​Spagna.

Sono stati esclusi i pazienti con sindromi paraneoplastiche preesistenti o con evidenza di cause alternative per i loro sintomi neurologici.
Sono state esaminate le informazioni cliniche, classificate le caratteristiche cliniche e determinata la presenza di anticorpi neurali.

Lo stato neurologico è stato valutato dal medico curante un mese dopo l'insorgenza dell'evento avverso ( miglioramento rispetto a nessun miglioramento ) e all'ultima valutazione ( recupero completo o diminuzione del punteggio della scala Rankin modificata di almeno 2 punti, indicante un buon esito, rispetto a tutti gli altri punteggi sulla scala Rankin modificata, indicante un esito sfavorevole ); se il partecipante era morto, venivano registrate la data e la causa del decesso.

Sono stati utilizzati i test esatti di Fisher e i test U di Mann-Whitney per analizzare le caratteristiche cliniche e la regressione logistica multivariata per analizzare i fattori prognostici.

Dal 2018 al 2023 sono stati identificati 83 pazienti con sospetti eventi avversi neurologici immuno-correlati dopo l'uso di inibitori del checkpoint immunitario, di cui ne sono stati inclusi 64.

Questi pazienti avevano un’età media di 67 anni; 42 ( 66% ) erano maschi e 22 ( 34% ) erano femmine.
I tumori predominanti erano il tumore del polmone ( 30 pazienti, 47% ), il melanoma ( 13 pazienti, 21% ) e il carcinoma a cellule renali ( 7 pazienti, 11% ).

Anticorpi neurali sono stati rilevati in 14 pazienti ( 22% ); 52 pazienti ( 81% ) avevano un coinvolgimento del sistema nervoso centrale e 12 ( 19% ) avevano un coinvolgimento del sistema nervoso periferico.

L'encefalopatia si è verificata in 45 pazienti ( 70% ), 12 dei quali ( 27% ) avevano anticorpi o sindromi ben definite compatibili con encefalite paraneoplastica o autoimmune definita, 24 dei quali ( 53% ) avevano encefalite senza anticorpi o caratteristiche cliniche tipiche di una sindrome definita e 9 dei quali ( 20% ) presentavano encefalopatia senza anticorpi o alterazioni infiammatorie nel liquido cerebrospinale o nella risonanza magnetica cerebrale.

In tutto 9 dei 64 pazienti ( 14% ) avevano una combinazione di miastenia e miosite, 5 dei quali con miocardite. Anche se 58 pazienti su 64 ( 91% ) hanno ricevuto steroidi e 31 su 64 ( 48% ) hanno ricevuto terapie aggiuntive, 18 ( 28% ) non sono migliorati durante il primo mese dopo l'insorgenza dell'evento avverso e 11 di queste 18 persone sono morte.

All'ultimo follow-up dei 53 pazienti rimanenti ( mediana 6 mesi ), 20 ( 38% ) hanno avuto un esito sfavorevole ( 16 decessi, uno correlato a un evento avverso neurologico correlato al sistema immunitario ).

Il rischio di mortalità è risultato aumentato nei pazienti con tumore del polmone ( rispetto a quelli con altri tumori: HR 2.5 ) e nei pazienti con encefalopatia senza evidenza di infiammazione del sistema nervoso centrale o miocardite, miastenia e miosite combinate ( rispetto a quelli con le restanti sindromi: HR 5.0 e HR 6.6, rispettivamente ).

La maggior parte degli eventi avversi neurologici immuno-correlati hanno coinvolto il sistema nervoso centrale ed erano negativi agli anticorpi.
La presenza di miocardite, miastenia e miosite, di encefalopatia senza alterazioni infiammatorie o di tumore ai polmoni è stata un predittore indipendente di morte.

La maggior parte dei decessi si è verificata durante il primo mese dall’insorgenza dei sintomi.
Se i risultati venissero replicati in ulteriori coorti, potrebbero confermare che questi pazienti necessitano di un trattamento precoce e intensivo. ( Xagena2023 )

Fonseca E et al, Lancet Neurology 2023; 22: 1150-1159

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