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Fulvestrant più Capivasertib versus placebo dopo la recidiva o la progressione durante l’assunzione di un inibitore dell'aromatasi nel tumore al seno metastatico, ER-positivo e HER2-negativo: studio FAKTION

Capivasertib, un inibitore di AKT, aggiunto a Fulvestrant ( Faslodex ), aveva in precedenza dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nelle donne con tumore mammario avanzato HER2-negativo, positivo al recettore degli estrogeni ( ER; ER-positivo ), resistente agli inibitori dell'aromatasi.
Il beneficio era sembrato essere indipendente dallo stato di alterazione della via PI3K ( fosfoinositide 3-chinasi ) / AKT / PTEN ( omologo della fosfatasi e della tensina ).

Sono stati riportati i risultati aggiornati della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale ( OS ) e un esame prespecificato dell'effetto delle alterazioni della via PI3K/AKT/PTEN identificate da un panel di test genetici ampliato sugli esiti del trattamento.

Questo studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2 ha reclutato donne adulte in post-menopausa di almeno 18 anni con tumore mammario inoperabile ER-positivo, HER2-negativo, metastatico o localmente avanzato ed ECOG performance status di 0-2, che avevano avuto una recidiva o erano progrediti con un inibitore dell'aromatasi, da 19 ospedali nel Regno Unito.

Le partecipanti sono state assegnate in modo casuale a ricevere Fulvestrant 500 mg per via intramuscolare ( giorno 1 ) ogni 28 giorni ( più una dose di carico di 500 mg il giorno 15 del ciclo 1 ) con Capivasertib 400 mg o placebo corrispondente, per via orale due volte al giorno su un programma settimanale intermittente di 4 giorni e 3 giorni di riposo, a partire dal ciclo 1, giorno 15.

Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, perdita al follow-up o revoca del consenso.
Il trattamento è stato assegnato utilizzando i seguenti fattori di minimizzazione: malattia misurabile o non-misurabile, resistenza agli inibitori dell'aromatasi primaria o secondaria, stato PIK3CA e stato PTEN.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza e la sicurezza complessive nella popolazione ITT e l'effetto dello stato della via del tumore PI3K/AKT/PTEN identificato da un panel di test ampliato che ha incluso saggi di sequenziamento di nuova generazione.

Tra il 2015 e il 2018, 183 partecipanti sono state selezionate per l'idoneità e 140 ( 77% ) sono state assegnate in modo casuale a ricevere Fulvestrant più Capivasertib ( n=69 ) o Fulvestrant più placebo ( n=71 ).
Il follow-up mediano al cut-off dei dati nel 2021 è stato di 58.5 mesi per le partecipanti trattate con Fulvestrant più Capivasertib e 62.3 mesi per Fulvestrant più placebo.

La sopravvivenza mediana libera da progressione aggiornata è stata di 10.3 mesi nel gruppo che ha ricevuto Fulvestrant più Capivasertib rispetto a 4.8 mesi per Fulvestrant più placebo ( hazard ratio aggiustato, aHR=0.56; P=0.0023 ).

La sopravvivenza globale mediana nei gruppi Capivasertib rispetto al placebo è stata di 29.3 mesi contro 23.4 mesi ( aHR=0.66; P=0.035 ).
Il panel ampliato dei biomarcatori ha identificato un sottogruppo con alterazioni della via che conteneva 76 partecipanti ( 54% della popolazione ITT ).

La sopravvivenza mediana libera da progressione nel sottogruppo espanso con alterazione della via per le partecipanti che hanno ricevuto Capivasertib ( n=39 ) è stata di 12.8 mesi contro 4.6 mesi nel gruppo placebo ( n=37; aHR=0.44; P=0.0014 bilaterale ).

La sopravvivenza globale mediana per il sottogruppo espanso con alterazione della via che ha ricevuto Capivasertib è stata di 38.9 mesi contro 20.0 mesi per quelle che hanno ricevuto placebo ( aHR=0.46; P=0.0047 ).

Non ci sono state differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da progressione o nella sopravvivenza globale nel sottogruppo espanso senza alterazione della via trattato con Capivasertib ( n=30 ) versus placebo ( n=34 ).

Dopo l'analisi primaria si è verificato un ulteriore evento avverso grave ( polmonite ) nel gruppo Capivasertib.
Un decesso, dovuto a infezione polmonare atipica, è stato valutato come possibilmente correlato al trattamento con Capivasertib.

I dati aggiornati di FAKTION hanno mostrato che l'aggiunta di Capivasertib a Fulvestrant estende la sopravvivenza delle partecipanti con cancro al seno avanzato ER-positivo e HER2-negativo resistente agli inibitori dell'aromatasi.

Il test ampliato sui biomarcatori ha suggerito che Capivasertib avvantaggia principalmente le pazienti con tumori con alterazione del percorso PI3K/AKT/PTEN.
Sono necessari dati di fase 3 per convalidare i risultati, comprendendo le pazienti con precedente esposizione a inibitori CDK4/6 che non sono state incluse nello studio FAKTION. ( Xagena2022 )

Howell SJ et al, Lancet Oncology 2022; 23: 851-864

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