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Intensificazione del trattamento guidata da malattia residua minima con aggiunta sequenziale di Ibrutinib a Venetoclax nella leucemia linfatica cronica recidivante / refrattaria

La malattia residua misurabile non-rilevabile ( umMRD ) è raggiungibile nei pazienti con leucemia linfatica cronica ( CLL ) con l'inibitore di BCL2 Venetoclax ( Venclyxto ) da solo o in combinazione con l'inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ) Ibrutinib ( Imbrivica ).

Uno studio di fase 2, multicentrico, basato sulla malattia residua minima è stato disegnato per interrompere il trattamento al raggiungimento di malattia uMRD4 ( inferiore a 10-4 ) in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante / refrattaria che ricevevano Venetoclax in monoterapia o dopo l'aggiunta di Ibrutinib.

L'endpoint primario dello studio era la proporzione di malattia uMRD4 con Venetoclax con o senza Ibrutinib.
Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta globale, la risposta parziale, la risposta completa, la sopravvivenza libera da progressione, la durata della risposta, la sopravvivenza globale e la sicurezza di Venetoclax con o senza Ibrutinib.

I pazienti con malattia uMRD4 al ciclo 12 giorno 1 hanno interrotto Venetoclax.
I pazienti MDR+ hanno aggiunto Ibrutinib e hanno continuato con entrambi i farmaci fino al ciclo 24, giorno 28 / uMRD4 / progressione / tossicità.
Dopo il ciclo 24, giorno 28, i pazienti MRD+ hanno continuato con Ibrutinib. 38 pazienti ( 29% con aberrazioni TP53; 79% con gene IGHV [ catene pesanti delle immunoglobuline ] non-mutato ) hanno iniziato ad assumere Venetoclax.

Il tasso di risposta globale con Venetoclax è stato di 36 ( 95% ) su 38 pazienti ( 20 risposte complete; 16 risposte parziali ). 17 pazienti ( 45% ) con malattia uMRD4 al giorno 1 del ciclo 12 hanno interrotto Venetoclax. 19 soggetti ( 55% ) con malattia MRD+ hanno aggiunto Ibrutinib.

Dopo una mediana di 7 mesi di trattamento combinato, 16 su 19 ( 84% ) hanno raggiunto malattia uMRD4, interrompendo così entrambi i farmaci.
2 pazienti con malattia MRD+ al giorno 28 del ciclo 24 hanno continuato ad assumere Ibrutinib fino a progressione / tossicità.

Dopo un follow-up mediano di 36.5 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta; 10 pazienti sono progrediti ( 4 hanno ripreso Venetoclax, 3 non hanno avuto necessità di trattamento, 2 hanno sviluppato la trasformazione di Richter e 1 ha abbandonato ).
7 su 32 pazienti ( 22% ) sono rimasti con malattia uMRD4 dopo 3 anni di follow-up.

La neutropenia è stata l'evento avverso di grado 3-4 più frequente; durante lo studio non si sono verificati eventi di grado 5.
Questo approccio sequenziale guidato dalla MRD ha portato a malattaia uMRD4 in 33 pazienti su 38 ( 87% ), con Venetoclax in monoterapia o in combinazione con Ibrutinib, fornendo la combinazione terapeutica solo in una frazione e, infine, identificando i pochi pazienti che beneficiavano della terapia continua. ( Xagena2022 )

Scarfò L et al, Blood 2022; 140: 2348-2357

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