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La combinazione Trastuzumab deruxtecan e Nivolumab è attiva nel carcinoma uroteliale che esprime HER2

La combinazione di Trastuzumab deruxtecan ( fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki; Enhertu ) e Nivolumab ( Opdivo ) ha dimostrato attività antitumorale tra i pazienti con carcinoma uroteliale che esprime HER2.
Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza con nessuno dei due farmaci.

La sovraespressione di HER2 è stata identificata in un ampio sottogruppo di tumori uroteliali; tuttavia, non ci sono terapie approvate per il cancro uroteliale che abbiano come bersaglio questa proteina.
Trastuzumab deruxtecan è un nuovo coniugato anticorpo-farmaco con tre componenti: un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato anti-HER2 con la stessa sequenza di aminoacidi del Trastuzumab; un inibitore della topoisomerasi 1 ( Deruxtecan ); e un linker clivabile a base di tetrapeptidi.

I modelli preclinici hanno suggerito una maggiore efficacia con la combinazione di Trastuzumab deruxtecan e un anticorpo anti-PD-1 rispetto ai singoli farmaci.

Lo studio di fase 1B DS8201-A-U105 ha valutato Trastuzumab deruxtecan in combinazione con l'anticorpo anti-PD-1 Nivolumab negli adulti con carcinoma uroteliale avanzato o metastatico o carcinoma mammario che esprime HER2.
Lo studio ha incluso fasi di incremento della dose e di espansione.

Nel corso dell'ASCO GU, sono stati riportati i risultati di due gruppi di pazienti ( n = 34; età mediana, 70.9 anni; intervallo, 41.4-80.5; 88.2% maschi ) con cancro uroteliale - coorte 3 e coorte 4 - dalla fase di espansione della dose.
La coorte 3 includeva 30 pazienti con alta espressione di HER2 ( immunoistochimica 2+/3+ ) dopo chemioterapia, mentre la coorte 4 ha incluso 4 pazienti con bassa espressione di HER ( immunoistochimica 1+ ) dopo chemioterapia.

Tutti i pazienti hanno manifestato una progressione documentata dopo una precedente terapia a base di Platino, avevano un performance status ECOG di 0 o 1, non avevano ricevuto alcun precedente trattamento con Trastuzumab deruxtecan o immunoterapia e avevano una malattia metastatica misurabile.

Più della metà ( 61.8% ) dei pazienti valutati aveva ricevuto almeno un precedente regime per la malattia localmente avanzata o metastatica e un quarto ( 26.5% ) aveva una storia di metastasi epatiche.

I pazienti hanno ricevuto 5.4 mg/kg di Trastuzumab deruxtecan e 360 mg di Nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane.

L'endpoint primario era rappresentato dal tasso di risposta obiettiva ( ORR ) confermato, valutato mediante una revisione centrale indipendente.
Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta ( DoR ), il tasso di controllo della malattia ( DCR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), il tempo alla risposta, la sopravvivenza globale ( OS ), la farmacocinetica / farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità.

La durata mediana del trattamento è stata di 3.9 mesi ( range, 1-21 ) per Trastuzumab deruxtecan e di 4.1 mesi ( range, 1-20 ) per Nivolumab.

Nella coorte 3, è stato riportato un tasso ORR del 36.7% ( IC 95%, 19.9-56.1 ), con un tasso di risposta completa del 13.3% e un tasso di risposta parziale del 23.3%.
Il tempo mediano alla risposta è stato di 1.9 mesi ( range, 1.2-6.9 ) e la durata mediana della risposta è stata di 13.1 mesi ( IC 95%, 4.1 - non-stimabile ).
La sopravvivenza mediana senza progressione è stata pari a 6.9 mesi ( IC 95%, 2.7-14.4 ) e la sopravvivenza globale mediana di 11 mesi ( IC 95%, 7.2 - non-stimabile ).
Cinque ( 62.8% ) degli otto pazienti con immunoistochimica 3+ hanno ottenuto una risposta obiettiva confermata, di cui due ( 25% ) con risposta completa. Sei ( 27.3% ) dei 22 pazienti con immunoistochimica 2+ hanno ottenuto una risposta obiettiva confermata, di cui due ( 9.1% ) con risposta completa.

Nella coorte 4, due pazienti hanno ottenuto una risposta parziale, uno ha mostrato una malattia stabile e uno ha avuto una malattia progressiva.

In entrambe le coorti, quasi tre quarti ( 73.5% ) dei pazienti ha manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) di grado 3 o superiore ( 44.1% correlato a Trastuzumab deruxtecan e 26.5% correlato a Nivolumab ).
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento di qualsiasi grado hanno incluso: nausea ( 73.5% ), affaticamento ( 52.9% ) e vomito ( 44.1% ).
Circa un terzo ( 32.4% ) dei pazienti ha manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno portato all'interruzione del farmaco.

Poco meno di un quarto ( 23.5% ) dei pazienti ha sviluppato malattia polmonare interstiziale o una polmonite ritenuta correlata al farmaco. Il tempo mediano all'esordio è stato di 129 giorni.
La maggior parte dei casi era di grado 1 ( n = 2 ) o di grado 2 ( n = 4 ). E' stato segnalato un caso di grado 3 e un caso di grado 5.

Un'analisi esplorativa dei biomarcatori ha mostrato che i pazienti con livelli di espressione di PD-L1 più elevati o un carico di mutazioni tumorali più elevati a livello ematico hanno ottenuto un tasso di risposta numericamente più alto. ( Xagena2022 )

Fonte: ASCO Genitourinary Cancers Symposium, 2022

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