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Linfoma diffuso a grandi cellule B: la quadripletta a base di Lenalidomide, Tafasitamab, Rituximab e Acalabrutinib, è risultata altamente efficace come prima linea

In un studio di fase 2, Smart Start, i pazienti con linfoma a grandi cellule B naive-al-trattamento erano stati trattati con 2 cicli di Rituximab, Ibrutinib e Lenalidomide prima di un trattamento chemioterapico. I dati di questo studio avevano mostrato un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) dell’86% e un tasso di risposta completa ( CR ) del 36%.

E' stato disegnato lo studio Smart Stop con l'obiettivo di migliorare i risultati dello studio Smart Start con l'impiego di farmaci mirati.
E' stato preso in considerazione Acalabrutinib ( Calquence ), che presenta una maggiore selettività rispetto a Ibrutinib e che combinato con Rituximab e CHOP ( R-CHOP ) aveva mostrato un rapporto rischio / beneficio favorevole; inoltre è stato aggiunto Tafasitamab ( Minjuvi ), che in combinazione con Lenalidomide aveva mostrato di produrre alti tassi di risposta obiettiva e di risposta completa nei pazienti con linfoma a grandi cellule B non-refrattario o non-trattato in precedenza.

E' stato ipotizzato che con 4 cicli di trattamento con la combinazione a base di Lenalidomide, Tafasitamab Rituximab e Acalabrutinib ( regime LTRA ) si potesse migliorare il tasso di risposte complete rispetto a quanto visto nello studio Smart Start, oltre a ridurre o eliminare del tutto la chemioterapia, e produrre una risposta completa di lunga durata.

I dati dello studio di fase 2 Smart Stop hanno mostrato che nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi, il trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-CD19 Tafasitamab in combinazione con Lenalidomide, Rituximab e Acalabrutinib è altamente efficace come terapia iniziale, ed è in grado di produrre tassi di risposta elevati.

Dopo 4 cicli di trattamento con questa quadripletta senza chemioterapia, il tasso di risposta globale ( ORR ) è risultato del 100%, con un tasso di risposta completa del 63,3% ( IC 95% 50,0-75,2 ) nella popolazione complessiva presa in esame ( 30 pazienti ).
Nel sottogruppo di 5 pazienti con malattia a cellule B del centro germinale ( GCB ), il tasso di risposte complete è risultato dell’80% e quello di risposte parziali del 20%.
Inoltre, i pazienti in risposta dopo tale terapia traggono beneficio da un trattamento successivo con altri 6 cicli di questa quadripletta più una chemioterapia con Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisolone ( regime CHOP ).

I pazienti che dopo i primi 4 cicli di trattamento con la quadripletta erano in risposta completa, sono stati trattati ulteriormente con la stessa quadripletta associata al regime CHOP per 2 cicli, seguiti da ulteriori 4 cicli della quadripletta; il tasso di risposta obiettiva è risultato pari al 100%, con tassi di risposte complete del 93,3% e risposte parziali del 6,7%.

Nello studio Smart Stop sono stati arruolati 30 pazienti con linfoma a grandi cellule B confermato all’esame istologico, non-sottoposti ad alcun precedente trattamento e con malattia misurabile.
I partecipanti erano eleggibili indipendentemente dal sottotipo di malattia e si potevano includere anche quelli con un precedente linfoma indolente, purché non avessero ricevuto una terapia a base di CHOP.
Ulteriori criteri di eleggibilità includevano un performance status inferiore a 3, un’adeguata funzionalità d’organo e del midollo osseo, e nessun coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

I pazienti sono stati trattati con Lenalidomide 25 mg/die nei giorni da 1 a 10, Tafasitamab 12 mg/kg una volta a settimana nei giorni 1, 8 e 15, Rituximab 375 mg/m2 una volta il giorno 1 e Acalabrutinib 100 mg due volte al giorno nei giorni da 1 a 21.
Dopo 4 cicli con la quadripletta, i 22 pazienti valutabili sono stati sottoposti a una scansione PET/TC, e quindi suddivisi in due bracci, entrambi trattati con ulteriori 6 cicli della quadripletta più un numero di cicli di CHOP dipendente dalla risposta: 2 cicli nei 14 pazienti in risposta completa dopo i primi 4 cicli della quadripletta ( braccio A ), 6 cicli standard negli 8 pazienti che erano in risposta parziale, con malattia stabile o in progressione ( braccio B ).

Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dal tasso di risposta obiettiva dopo 4 cicli della quadripletta e dal tasso di risposta completa al termine della terapia con la quadripletta con o senza il regime CHOP.

L’età mediana dei 30 pazienti della prima coorte era di 61 anni ( intervallo: 32-84 ), il 30% di essi aveva più di 70 anni e il 7% più di 80 anni.
La maggior parte aveva un ECOG performance status pari a 1 ( 67% ), valori di lattato deidrogenasi elevati ( 83% ), una malattia in stadio III o IV ( 80% ) e un punteggio IPI ( International Prognostic Index ) da 3 a 5 ( 67% ).

Il 70% dei pazienti trattati con il regime CHOP era ancora in remissione dopo oltre 9 mesi.

Sia nel braccio A che nel braccio B il tasso di risposte complete alla fine del trattamento è risultato del 100%. Otto pazienti ( 5 del braccio A e 3 del braccio B ) erano ancora in trattamento al momento dell’analisi dei dati.

I dati sulla sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ), non erano ancora maturi al momento della presentazione.

Le tossicità di qualsiasi grado osservate nello studio comprendevano anemia e neutropenia ( entrambe con un’incidenza dell’87% ), rash maculo-papulare ( 43% ) e infezioni ( 30% ); l’incidenza di questi eventi avversi di grado 3 o superiore è risultata rispettivamente del 17%, 60%, 13% e 7%.

Nei pazienti trattati con solo i primi 4 cicli della combinazione Lenalidomide, Tafasitamab, Rituximab, Acalabrutinib, l’anemia di qualsiasi grado è stata osservata nel 63% dei casi, la neutropenia nel 40%, il rash maculo-papulare nel 43% e le infezioni nel 13%, mentre in quelli trattati con ulteriori 6 cicli della quadripletta più il regime CHOP, l’incidenza di questi stessi eventi avversi è risultata, rispettivamente, del 53%, 80%, 10% e 17%.

In conclusione, la terapia basata su Lenalidomide, Tafasitamab, Rituximab e Acalabrutinib può essere considerata sicura ed efficace come trattamento di prima linea nei pazienti con linfoma a grandi cellule B.
Un trattamento con meno di 6 cicli di CHOP sembra fattibile nei pazienti che hanno risposto alla quadripletta dopo un breve follow-up. ( Xagena2023 )

Fonte: 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 [ Blood ( 2023 );142 ( Supplement 1): 856 ]

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