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Linfoma mantellare recidivato / refrattario: la combinazione Ibrutinib e Venetoclax ha prodotto un miglioramento della sopravvivenza senza progressione

I risultati dell’analisi primaria dello studio di fase 3 SYMPATICO , hanno evidenziato che nei pazienti con linfoma mantellare recidivato o refrattario, l’aggiunta dell’inibitore di BCL-2 Venetoclax ( Venclyxto ) all’inibitore di BTK Ibrutinib ( Imbruvica ) ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto al solo Ibrutinib.

Il trattamento con la combinazione ha prodotto una riduzione del rischio di progressione del 35% rispetto a Ibrutinib in monoterapia. Inoltre, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) al trattamento con i due inibitori combinati ha superato l’80%.

SYMPATICO è uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, che ha incluso 267 pazienti con linfoma a cellule mantellari in forma recidivata o refrattaria, già sottoposti da 1 a un massimo di 5 terapie per il linfoma, di cui almeno una costituita da Rituximab o un regime contenente un anticorpo anti-CD20.

I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con Ibrutinib 560 mg una volta al giorno più Venetoclax con dosi crescenti in 5 settimane fino ad arrivare a 400 mg una volta al giorno per 2 anni ( 134 pazienti ) oppure a Ibrutinib 560 mg una volta al giorno più un placebo per 2 anni ( 133 pazienti ).
Dopo 24 mesi tutti i pazienti sono stati trattati con Ibrutinib 560 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non-accettabile.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta completa, il tempo al trattamento successivo, la sopravvivenza globale ( OS ) e il tasso di risposta obiettiva.

A un follow-up mediano di 51,2 mesi la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata di 31,9 mesi con Ibrutinib più Venetoclax versus 22,1 mesi con Ibrutinib più il placebo ( hazard ratio, HR 0,65; IC 95% 0,47-0,88 P =0,0052 ).
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è risultato significativamente più alto con la combinazione rispetto al solo inibitore di BTK: 57% versus 45%.

Nel braccio di trattamento con la combinazione, il tasso di risposta obiettiva è risultato pari all'82%, con un tasso di risposta completa del 54%, a fronte di un tasso ORR del 74%, con un tasso di risposta completa ( CR ) del 32%, nel braccio assegnato a Ibrutinib in monoterapia.

La mediana della durata della risposta ( DoR ) è risultata rispettivamente di 42,1 mesi versus 27,6 mesi.

Il trattamento con la combinazione Ibrutinib e Venetoclax ha prodotto un miglioramento numerico anche della sopravvivenza mediana senza progressione, rispetto al solo Ibrutinib: 44,9 mesi versus 38,6 mesi ( HR 0,85; IC 95% 0,62-1,19; P = 0,3465 ).

Il profilo di sicurezza della combinazione Venetoclax e Ibrutinib è apparso gestibile e coerente con quello già noto di ciascuno dei due agenti presi singolarmente, senza nuove problematiche.
La maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci ha manifestato effetti avversi di grado 3 o superiore ( 84% con la combinazione versus 76% con il solo Ibrutinib ) ed eventi avversi gravi ( 60% in entrambi i bracci ).

Gli eventi avversi che hanno prodotto l’interruzione del trattamento hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 31% e del 36%; i pazienti che hanno richiesto una riduzione della dose avevano una incidenza rispettivamente del 36% versus 22% e quelli che hanno causato il decesso del paziente un’incidenza rispettivamente del 16% versus 14%.
Gli eventi avversi di qualsiasi grado più frequenti nel braccio della combinazione sono stati diarrea ( 65% ), neutropenia ( 34% ), nausea ( 31% ), affaticamento ( 29% ), anemia ( 22% ), piressia ( 21% ), tosse ( 20% ) e spasmi muscolari ( 8% ); nel braccio placebo più Ibrutinib questi eventi avversi hanno avuto un’incidenza, rispettivamente, del 34%, 14%, 17%, 27%, 12%, 20%, 27% e 24%.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati: neutropenia ( rispettivamente 31% vs 11% ), polmonite ( 13% vs 11% ), trombocitopenia ( 13% vs 8% ), anemia ( 10% vs 3% ), diarrea ( 8% vs 2% ), leucopenia ( 7% vs 0% ), peggioramento del linfoma senza progressione della malattia ( 7% vs 12% ), fibrillazione atriale ( 5% in entrambi i bracci ), COVID-19 ( 5% vs 1% ) e ipertensione ( 4% vs 9% ).

In conclusione, la combinazione Venetoclax e Ibrutinib ha mostrato un beneficio robusto in tutte le analisi di sensibilità. Il tasso di risposta completa e il tempo al trattamento successivo sono migliorati in modo significativo. l’aggiunta di Venetoclax a Ibrutinib presenta un profilo rischio-beneficio favorevole nei pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario. ( Xagena2023 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2023 [ Blood 2023;142 ( Supplement 2 ): LBA-2 ]

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