Meccanismi di resistenza agli inibitori della tirosina chinasi di Bruton non-covalenti
Gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ) covalenti ( irreversibili ) hanno trasformato il trattamento di tumori multipli a cellule B, in particolare la leucemia linfatica cronica ( CLL ).
Tuttavia, la resistenza può insorgere attraverso molteplici meccanismi, comprese le mutazioni acquisite in BTK al residuo C481, il sito di legame degli inibitori covalenti di BTK.
Gli inibitori di BTK non-covalenti ( reversibili ) superano questo meccanismo e altre fonti di resistenza, ma i meccanismi di resistenza a queste terapie non sono attualmente ben compresi.
Sono state eseguite analisi genomiche di campioni di pretrattamento e campioni ottenuti al momento della progressione della malattia da pazienti con leucemia linfatica cronica che erano stati trattati con l'inibitore non-covalente di BTK Pirtobrutinib ( Jaypirca ).
Tra i 55 pazienti trattati, sono stati identificati 9 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria e meccanismi acquisiti di resistenza genetica a Pirtobrutinib.
Sono state trovate mutazioni ( V416L, A428D, M437R, T474I e L528W ) che erano raggruppate nel dominio della chinasi di BTK e che conferivano resistenza sia agli inibitori BTK non-covalenti che ad alcuni inibitori BTK covalenti.
Mutazioni in BTK o fosfolipasi C gamma 2 ( PLC-gamma-2 ), una molecola di segnalazione e substrato a valle di BTK, sono state trovate in tutti e 9 i pazienti.
L'attivazione trascrizionale che riflette la segnalazione del recettore delle cellule B è persistita nonostante la terapia continua con inibitori BTK non-covalenti.
La resistenza agli inibitori BTK non-covalenti è emersa attraverso mutazioni BTK sul bersaglio e mutazioni PLC-gamma-2 a valle che hanno permesso di sfuggire all'inibizione di BTK.
Una parte di queste mutazioni ha anche conferito resistenza agli inibitori covalenti di BTK clinicamente approvati.
Questi dati hanno suggerito nuovi meccanismi di fuga genomica da inibitori BTK covalenti consolidati e nuovi inibitori BTK non-covalenti. ( Xagena2022 )
Wang E et al, N Engl J Med 2022; 386: 735-743
Emo2022 Onco2022 Farma2022
Indietro
Altri articoli
Efficacia e sicurezza dell'inibizione di mTOR nella sarcoidosi cutanea
La sarcoidosi è una condizione infiammatoria che può colpire vari organi e tessuti, provocando la formazione di granulomi e conseguente...
Gotta e incidenza di 12 malattie cardiovascolari
La gotta, una comune artropatia da cristalli, è associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Si è cercato...
Sospensione del Micofenolato mofetile nei pazienti con lupus eritematoso sistemico
Il Micofenolato mofetile ( CellCept ) è un immunosoppressore comunemente usato per trattare il lupus eritematoso sistemico ( SLE )...
Blinatumomab per il trattamento di prima linea di bambini e giovani affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B
Si è determinato se Blinatumomab ( Blincyto ) sia efficace come alternativa alla chemioterapia intensiva di prima linea con risparmio...
Attività e sicurezza di Eltrombopag in combinazione con Ciclosporina A come trattamento di prima linea degli adulti con anemia aplastica grave: studio SOAR
L’immunosoppressione basata sulla Globulina antitimocitaria ( ATG ) è standard nel trattamento di prima linea per le persone con anemia...
Chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti anziani e in buone condizioni con linfoma primario diffuso del sistema nervoso centrale a grandi cellule B: studio MARTA
I trattamenti disponibili per i pazienti più anziani affetti da linfoma diffuso primario del sistema nervoso centrale a grandi cellule...
Radioterapia dell’intero cervello da sola versus preceduta da Bevacizumab, Etoposide e Cisplatino per metastasi cerebrali non-trattate da cancro al seno
L'incidenza delle metastasi cerebrali è in aumento nei pazienti con tumore mammario metastatico. Sono urgentemente necessari trattamenti per estendere il...
Radioterapia cerebrale con Pirotinib e Capecitabina nelle pazienti con tumore alla mammella avanzato ERBB2-positivo e metastasi cerebrali
Il potenziale beneficio della combinazione di una terapia sistemica intracranica efficace con la radioterapia per le pazienti con tumore al...
Sopravvivenza libera da progressione radiografica e sopravvivenza libera da progressione clinica come potenziali surrogati della sopravvivenza globale negli uomini con tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni
Nonostante il notevole aumento della longevità degli uomini affetti da tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni ( mHSPC ),...
Prediabete e rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica tra gli adulti sopravvissuti a tumore infantile nella coorte St Jude Lifetime
Poco si sa circa la prevalenza del prediabete e il rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica (...