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Mieloma multiplo di nuova diagnosi: l'aggiunta di Isatuximab al regime KRd ha migliorato la negatività per malattia minima residua

I risultati dello studio di fase 3 IsKia ha mostrato che nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali, l’aggiunta di Isatuximab ( Sarclisa ), un anticorpo anti-CD38, all’induzione e al consolidamento con la tripletta Carfilzomib - Lenalidomide - Desametasone ( regime KRd ) ha aumentato i tassi di negatività per la malattia minima residua ( MRD ).

IsKia è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, che ha arruolato 302 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età inferiore a 70 anni e idonei al trapianto.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con Isatuximab più KRd ( quadripletta Isa-KRd ) o la sola tripletta KRd.
I pazienti sono stati sottoposti a 4 cicli di trattamento come induzione, seguito da trapianto autologo, e hanno poi effettuato il consolidamento con Isa-KRd o regime KRd. Sono stati effettuati 4 cicli di consolidamento con la stessa schedula di dosaggio dell’induzione, seguiti da 12 cicli di consolidamento a dosi inferiori.

L’endpoint primario dello studio era il tasso di negatività per la malattia minima residua, valutata mediante sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) con una sensibilità di 10-5, dopo il consolidamento nella popolazione ITT ( Intention-To-Treat ).
La malattia minima residua è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale molto buona ( VGPR ).
Gli endpoint secondari chiave erano il tasso di negatività per MRD ( misurata con una sensibilità di 10-5 ) dopo l’induzione, e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

Il cut-off dei dati per l’analisi è stato il 22 maggio 2023.

Sono stati presentati i risultati osservati dopo i primi 4 cicli di consolidamento.

Le caratteristiche di base dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci. Il 18% nel braccio Isa-KRd e il 19% nel braccio KRd presentava anomalie citogenetiche associate a un alto rischio, come una delezione del cromosoma 17p e/o le traslocazioni (t) (4;14) e/o (14;16); il 9% e l’8% aveva almeno due anomalie citogenetiche associate a un alto rischio.

A un follow-up mediano di 21 mesi, l’83% dei pazienti nel braccio assegnato a Isa-KRd e il 90% nel braccio KRd avevano completato l’induzione e il consolidamento.
Dopo il consolidamento, la percentuale di pazienti in cui è stata raggiunta almeno una risposta parziale molto buona è risultata del 94% in entrambi i bracci, mentre il tasso di risposta completa o migliore è risultato del 74% nel braccio Isa-KRd e 72% nel braccio KRd e quello di risposta completa stringente, rispettivamente del 64% e 67%.

Il tasso di negatività per malattia minima residua post-consolidamento è risultato significativamente più elevato nel braccio Isa-KRd rispetto al braccio KRd, e i tassi di negatività per MRD sono aumentati nel tempo.
Il tasso di negatività per MRD misurata con una sensibilità di 10-5 è risultato del 45% nel braccio trattato con la quadripletta versus 26% in quello assegnato alla sola tripletta dopo l’induzione ( odds ratio, OR 2,34; P minore di 0,001 ), rispettivamente del 64% e del 49% dopo il trapianto ( OR 1,93; P = 0,006 ) e 77% vs 67% dopo il consolidamento ( OR 1,67; P = 0,049 ).
Quando la malattia minima residua è stata misurata con una sensibilità di 10-6, il tasso di negatività per MRD è risultato rispettivamente del 27% versus 14% dopo l’induzione ( OR 2,36; P = 0,004 ), 52% vs 27% dopo il trapianto ( OR 3,01; P minore di 0,001 ) e 67% vs 48% ( OR 2,29; P minore di 0,001 ) dopo il consolidamento.

Il tasso di negatività per MRD post-consolidamento è risultato superiore con Isa-KRd in tutti i sottogruppi analizzati.
Nei pazienti con citogenetica ad altissimo rischio, il tasso di negatività della malattia minima residua è risultato del 77% con Isa-KRd e 53% con KRd quando la malattia minima residua è stata misurata con una sensibilità di 10-5 e rispettivamente del 77% vs 27% quando la malattia minima residua è stata misurata con una sensibilità pari a 10-6.

La tossicità della quadripletta Isa-KRd è risultata gestibile in entrambi i bracci. E' stato osservato un lieve aumento della tossicità ematologica nel braccio Isa-KRd rispetto al braccio KRd ( rispettivamente, 55% e 44% ), dettato principalmente da un aumento della neutropenia ( 41% e 36% ).
Non è stata riscontrata neuropatia periferica di grado 3 o superiore in nessuno dei due bracci, e non è stata riscontrata nessuna differenza significativa per quanto riguarda la tossicità cardiaca ( 7% e 13% ) o vascolare ( 19% e 22% ).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento sono stati: neutropenia ( 36% e 22% ), trombocitopenia ( 15% e 17% ) e infezioni, esclusa l'infezione da SARS-CoV-2 ( 15% vs 11% ). L’infezione da SARS-CoV-2 ha avuto una incidenza rispettivamente del 26% e del 19%.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di tossicità sono stati, rispettivamente, il 6% e il 5%.

Sono stati segnalati 4 decessi correlati al trattamento nel braccio IsaKRd ( 2 associati all’infezione da SARS-CoV-2, 1 causato da polmonite e 1 da embolia polmonare ), e 1 nel braccio KRd ( dovuto a shock settico ). ( Xagena2023 )

Gay F et al, Blood 2023; 142 ( Supplement 1 ):4 [ 65th American Society of Hematology Annual Meeting 2023 ]

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