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Mieloma multiplo fortemente pretrattato: alti tassi di risposte, rapide e durature, con Linvoseltamab, un anticorpo bispecifico BCMAxCD3

I dati dello studio di fase 1/2 LINKER-MM hanno mostrato che il trattamento con l'anticorpo bispecifico Linvoseltamab è in grado di produrre alti tassi di risposta, con risposte rapide e durature, nei pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati.

Nei pazienti trattati con la dose raccomandata per la fase 2, 200 mg, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è risultato pari a circa il 70% ed è stato stimato un tasso di durata della risposta ( DoR ) a 9 mesi vicino al 90%.

Linvoseltamab è un anticorpo bispecifico che si lega al recettore CD3 espresso sulle cellule T e all’antigene BCMA espresso sulle cellule del mieloma, mettendo in comunicazione i due tipi cellulari, permettendo l’eliminazione delle plasmacellule mielomatose attraverso un meccanismo di citotossicità mediata dalle cellule T.

In una precedente analisi dello studio LINKER-MM1, Linvoseltamab aveva mostrato un’efficacia promettente, con un profilo di sicurezza gestibile, nei pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario fortemente pretrattati.

Sono stati presentati i risultati di un follow-up mediano di 8,1 mesi, relativi a tutti i 117 pazienti trattati con Linvoseltamab al dosaggio di 200 mg, di cui 12 trattati nella fase 1 e 105 nella fase 2 dello studio.

LINKER-MM1 è uno studio multicentrico internazionale che ha arruolato pazienti con mieloma multiplo progredito dopo almeno 3 linee di terapia, comprendenti un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38 o pazienti almeno triplo-refrattari.
Nella fase 2 di dose-expansion, al fine di mitigare il rischio di tossicità, in particolare il rischio di sindrome da rilascio delle citochine ( CRS ), nelle prime 2 settimane i partecipanti sono stati trattati con dosi crescenti ( step-up ) di Linvoseltamab ( 5 mg il giorno 1 e 25 mg il giorno 8 ). Nelle 12 settimane successive sono stati trattati invece con la dose piena ( 200 mg ) una volta a settimana e poi ogni 2 settimane per altre 12 settimane.
Dalla settimana 24 in avanti il dosaggio è stato adattato in base alla risposta: per i pazienti che entro la 24a settimana avevano raggiunto almeno una risposta parziale molto buona la frequenza di somministrazione è stata dimezzata, cioè ogni 4 settimane, mentre per gli altri si è continuato con la somministrazione quindicinale.

L’endpoint primario della fase 2 dello studio era il tasso di risposta complessiva ( ORR ) valutato da un Comitato di revisori indipendenti in cieco, mentre gli endpoint secondari erano rappresentati dal tasso ORR valutato dagli sperimentatori, la durata della risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), lo stato della malattia minima residua ( MRD, misurata con una sensibilità di 10-5 ) e la sopravvivenza globale ( OS ).

L’età mediana dei pazienti era di 70 anni ( intervallo: 37-91 ) e oltre un quarto dei partecipanti ( 26,5% ) aveva più 75 anni.
Il 14,5% dei pazienti aveva una malattia extramidollare, il 23,1% una percentuale di plasmacellule nel midollo osseo maggiore o uguale a 50, e il 39,3% un profilo citogenetico di alto rischio, caratteristiche generalmente associate a una prognosi sfavorevole.
I pazienti erano già stati fortemente pretrattati. Il valore mediano delle linee di terapia già effettuate era pari a 5 ( intervallo: 2-16 ) e l’80,3% dei pazienti presentava almeno una triplice refrattarietà.

Dopo un follow-up di 8,1 mesi, il trattamento con Linvoseltamab ha prodotto un alto tasso di risposte, con un tasso di risposta obiettiva del 69%, un tasso di risposta completa ( CR ) e risposta completa stringente ( sCR ) del 39% e un tasso di risposta parziale molto buona ( VGPR ) o migliore del 59%.
Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta completa stringente e per i quali erano disponibili i dati relativi alla malattia minima residua ( n=37 ), il 50% aveva una malattia minima residua non-rilevabile.

Linvoseltamab ha mostrato un profilo di sicurezza generalmente gestibile; prolungando il follow-up non sono emersi segnali nuovi.
Tutti i pazienti trattati con il dosaggio di 200 mg hanno manifestato un evento avverso, e l’85% ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore.
Gli eventi avversi più comuni sono risultati la sindrome da rilascio di citochine ( 46,3% ), la neutropenia ( 38,5%; grado 3 nel 37,6% dei casi ) e l’anemia ( 38,5%; nel 30,8% dei casi di grado 3 ).
Gli eventi di grado 3/4 più comuni sono stati quelli di tipo ematologico, mentre quelli non-ematologici sono stati prevalentemente di grado 1 o 2.

La sindrome da rilascio di citochine è risultata nella maggior parte dei casi di grado lieve e solo un paziente ( 0,9% ) ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine di grado 3, mentre non sono stati segnalati casi di sindrome CRS di grado 4 o 5.
La maggior parte degli episodi si è verificata nelle prime due settimane di step-up del dosaggio, più comunemente dopo la prima somministrazione e prima della terza settimana, nella quale è iniziato il trattamento con la dose piena.
La sindrome CRS è stata gestita efficacemente con i trattamenti standard, e nel 20,4% dei casi è stato trattato con Tocilizumab.

9 pazienti ( 7,7% ) hanno manifestato una tossicità neurologica ( ICANS ), generalmente dopo la prima dose e sempre in concomitanza con la sindroem da rilascio di citochine.
Solo 3 pazienti hanno sviluppato ICANS di grado 3; non sono stati riportati casi di grado 4 o 5.

In 13 pazienti si sono manifestate reazioni avverse che hanno portato al decesso durante il trattamento stesso o entro 30 giorni dall’ultima somministrazione, principalmente a causa di infezioni ( n=10 ), e 2 di questi eventi sono stati ritenuti correlati al farmaco. ( Xagena2023 )

Jagannath S et al, Blood 2023; 142 ( Supplement 1 ):4746 [ 65th American Society of Hematology Annual Meeting 2023 ]

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