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Muvalaplin, una piccola molecola orale che inibisce la formazione della lipoproteina(a)

La lipoproteina(a) [ Lp(a ] è associata alla malattia aterosclerotica e alla stenosi aortica. La Lp(a) si forma dal legame tra l'apolipoproteina(a) e l'apoB100.

Muvalaplin è una piccola molecola somministrata per via orale che inibisce la formazione di Lp(a) bloccando l'interazione apo(a)-apoB100 evitando l'interazione con una proteina omologa, il plasminogeno.

Sono state determinate la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti farmacodinamici di Muvalaplin in uno studio di fase 1 randomizzato, in doppio cieco, con disegno parallelo che ha arruolato 114 partecipanti ( 55 assegnati a una dose ascendente singola; 59 assegnati a un gruppo di dosi ascendenti multiple ) in un sito nei Paesi Bassi.

Il trattamento a dose singola crescente ha valutato l'effetto di Muvalaplin con dosaggio compreso tra 1 mg e 800 mg oppure placebo assunto da persone sane con qualsiasi livello di Lp(a).

Il trattamento a dosi multiple ascendenti ha valutato l’effetto dell’assunzione di dosi giornaliere di Muvalaplin ( da 30 mg a 800 mg ) oppure placebo per 14 giorni nei pazienti con livelli di Lp(a) pari o superiori a 30 mg/dl.

Gli esiti includevano sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e biomarcatori farmacodinamici esplorativi.

Tra 114 persone randomizzate ( 55 nel gruppo a dose singola crescente: età media, 29 anni, 35 femmine, 64%; 2 nativi americani o nativi dell'Alaska, 4%; 50 bianchi, 91%; 3 multietnici, 5%; 59 nel gruppo a dose multipla crescente: età media 32 anni; 34 femmine, 58%; 3 nativi americani o nativi dell'Alaska, 5%; 6 neri, 10%; 47 bianchi, 80%; 3 multietnici, 5% ), 105 hanno completato la sperimentazione.

Muvalaplin non è stato associato a problemi di tollerabilità o a effetti avversi clinicamente significativi.
Dosi orali da 30 mg a 800 mg per 14 giorni hanno comportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Muvalaplin e un'emivita compresa tra 70 e 414 ore.

Muvalaplin ha abbassato i livelli plasmatici di Lp(a) entro 24 ore dalla prima dose, con un’ulteriore riduzione di Lp(a) con dosi ripetute.

La riduzione massima della Lp(a) aggiustata per il placebo è stata compresa tra il 63% e il 65%, con conseguenti livelli plasmatici di Lp(a) inferiori a 50 mg/dl nel 93% dei partecipanti, con effetti simili a dosi giornaliere di 100 mg o più.

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei livelli o nell’attività del plasminogeno.

Muvalaplin, un inibitore selettivo in piccole molecole della formazione di Lp(a), non è stato associato a problemi di tollerabilità e ha abbassato i livelli di Lp(a) fino al 65% dopo somministrazione giornaliera per 14 giorni.

Saranno necessari studi più lunghi e più ampi per valutare ulteriormente la sicurezza, la tollerabilità e l’effetto di Muvalaplin sui livelli di Lp(a) e sugli esiti cardiovascolari. ( Xagena2023 )

Nicholls SJ et al, JAMA 2023; 330: 1042-1053

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