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Nelarabina, L-Asparaginasi intensiva e terapia intratecale prolungata per la leucemia linfoblastica acuta a cellule T di nuova diagnosi nei bambini e nei giovani adulti: studio ALL-T11

La leucemia linfoblastica acuta a cellule T ha caratteristiche biologiche distinte e una prognosi peggiore rispetto alla leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B.

Lo studio aveva come obiettivo quello di ridurre il tasso di radiazioni e il trapianto di cellule staminali emopoietiche ( HSCT ) migliorando al contempo gli esiti aggiungendo Nelarabina ( Atriance ), L-Asparaginasi intensificata e terapia intratecale prolungata nel trattamento di tipo Berlin-Frankfurt-Münster ( BFM ).

In questo studio di fase 2 multicentrico a livello nazionale, sono stati arruolati pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T di nuova diagnosi ( età inferiore a 25 anni alla diagnosi ) condotto dal Japan Children's Cancer Group e dal Japan Adult Leukemia Study Group.

I pazienti sono stati stratificati in gruppi a rischio standard, ad alto rischio e ad altissimo rischio in base alla risposta al Prednisolone, allo stato del sistema nervoso centrale e alla malattia residua minima alla fine del consolidamento.

È stata utilizzata la chemioterapia dell'Associazione Italiana di Ematologia Oncologica Pediatrica ( AIEOP )-BFM-ALL 2000. Nelarabina ( 650 mg/m2 al giorno per 5 giorni ) è stata somministrata a pazienti ad alto e ad altissimo rischio.

Tutti i pazienti hanno ricevuto, fino alla misurazione della malattia residua minima alla fine del consolidamento, un programma terapeutico identico, che includeva Prednisolone come terapia di induzione della remissione pre-fase con Desametasone ( 10 mg/m2 al giorno, per 3 settimane, per i pazienti con meno di 10 anni, o per 2 settimane compreso un intervallo di 7 giorni, per i pazienti di 10 anni o più ) invece di Prednisolone e terapia di consolidamento aggiunta con L-Asparaginasi derivata da Escherichia coli.

Sulla base della stratificazione, i pazienti hanno ricevuto diverse intensità di trattamento; terapia di tipo BFM standard intensificata con L-Asparaginasi per il rischio standard e terapia di tipo BFM ad alto rischio con aggiunta di Nelarabina per il rischio elevato.

Nel gruppo ad altissimo rischio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo A ( terapia di blocco basata su BFM ) e al gruppo B ( un'altra terapia di blocco che ha incluso Desametasone ad alte dosi ) stratificati per ospedale, età ( 18 anni e oltre o meno di 18 anni ) e percentuale alla fine dell'induzione di blasti midollari di M1 ( 5% ) o M2 ( 5% o superiore, inferiore al 25% ) +M3 ( 25% o superiore ).

La radioterapia cranica è stata limitata ai pazienti con malattia conclamata del sistema nervoso centrale alla diagnosi ( CNS3; più di 5 globuli bianchi per microl con blasti ) e i pazienti senza evidenza di malattia del sistema nervoso centrale hanno ricevuto una tripla terapia intratecale protratta.
Solo i pazienti ad altissimo rischio sono stati destinati a ricevere trapianto di cellule staminali emopoietiche.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni per l'intera coorte e la percentuale di pazienti con scomparsa della malattia residua minima tra i gruppi A e B assegnati in modo casuale nel gruppo ad altissimo rischio.

Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, il tasso di induzione della remissione e il verificarsi di eventi avversi.
3 anni dopo il completamento dell'arruolamento dei pazienti, è stata eseguita un'analisi di efficacia primaria nel set di analisi completo e nel set per protocollo.

Tra il 2011 e il 2017, su 349 pazienti eleggibili ( età mediana 9 anni ), 238 ( 68% ) erano di sesso maschile e 28 ( 8% ) avevano lo stato CNS3.
168 pazienti ( 48% ) sono stati stratificati come rischio standard, 103 ( 30% ) come rischio alto, 39 ( 11% ) come rischio molto alto e 39 ( 11% ) come nessun rischio ( pazienti che avevano ricevuto un trattamento fuori protocollo prima della valutazione del rischio ).

Il tasso composito di remissione completa ( remissione completa più remissione completa nella soppressione ) dopo la terapia di induzione della remissione è stato dell'89% ( 298 pazienti su 335 ).

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è stato eseguito in 35 pazienti su 333 ( 10% ). Con un follow-up mediano di 5.2 anni, la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni è stata dell'86.4% e la sopravvivenza globale a 3 anni è stata del 91.3%.
La percentuale di scomparsa minima della malattia residua è stata pari a 0.86 ( 12 su 14 pazienti ) nel gruppo A e 0.50 ( 6 su 12 pazienti ) nel gruppo B.

La neuropatia motoria periferica di grado 3 è stata osservata in 11 pazienti su 349 ( 3% ) e la neuropatia sensoriale è stata osservata in 6 pazienti ( 2% ).
L'evento avverso più comune di grado 3 o peggiore è stata la neutropenia febbrile ( 294 su 349 pazienti, 84% ).
La morte correlata al trattamento si è verificata in 3 pazienti a causa di sepsi, perforazione gastrica o emorragia intracranica durante l'induzione della remissione.

Il protocollo ALL-T11 ha prodotto esiti incoraggianti con tossicità accettabili nonostante l'uso limitato di radioterapia cranica e trapianto di cellule staminali emopoietiche. ( Xagena2023 )

Sato A et al, Lancet Haematology 2023; 10: 419-432

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