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Nivolumab in monoterapia perioperatoria rispetto a Nivolumab più Ipilimumab nel carcinoma epatocellulare resecabile

Il carcinoma epatocellulare ha alti tassi di recidiva dopo l'intervento chirurgico; tuttavia, non esistono terapie standard neoadiuvanti o adiuvanti approvate.

È stato dimostrato che l'immunoterapia migliora la sopravvivenza nel carcinoma epatocellulare avanzato; sono state quindi valutate la sicurezza e la tollerabilità dell'immunoterapia perioperatoria nel carcinoma epatocellulare resecabile.

In uno studio di fase 2 monocentrico, randomizzato, in aperto, i pazienti con carcinoma epatocellulare resecabile sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 240 mg di Nivolumab ( Opdivo ) per via endovenosa ogni 2 settimane ( per un massimo di 3 dosi prima dell'intervento chirurgico a 6 settimane ) seguiti nella fase adiuvante da 480 mg di Nivolumab per via endovenosa ogni 4 settimane per 2 anni, o 240 mg di Nivolumab per via endovenosa ogni 2 settimane ( fino a 3 dosi prima dell'intervento chirurgico ) più una dose di 1 mg/kg di Ipilimumab ( Yervoy ) per via endovenosa in concomitanza con la prima dose preoperatoria di Nivolumab, seguita nella fase adiuvante da 480 mg di Nivolumab per via endovenosa ogni 4 settimane per un massimo di 2 anni più 1 mg/kg di Ipilimumab per via endovenosa ogni 6 settimane per un massimo di 4 cicli.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, e l'endpoint primario era la sicurezza e la tollerabilità di Nivolumab con o senza Ipilimumab.
Gli endpoint secondari erano la percentuale di pazienti con risposta globale, tempo alla progressione e sopravvivenza libera da progressione.

Tra il 2017 e il 2019, 30 pazienti sono stati arruolati e 27 sono stati assegnati in modo casuale: 13 a Nivolumab e 14 a Nivolumab più Ipilimumab.
Gli eventi avversi di grado 3-4 sono stati maggiori con Nivolumab più Ipilimumab ( 6 su 14 pazienti, 43% ) rispetto al solo Nivolumab ( 3 su 13, 23% ).

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni di qualsiasi grado sono stati: aumento dell'alanina aminotransferasi ( 3 su 13 pazienti, 23%, trattati con Nivolumab vs 7 su 14 pazienti, 50%, trattati con Nivolumab più Ipilimumab ) e aumento dell'aspartato aminotransferasi ( 3, 23%, vs 7, 50% ).

Nessun paziente in nessuno dei due gruppi ha subito un ritardo nell'intervento a causa di eventi avversi di grado 3 o peggiore.
7 dei 27 pazienti hanno subito cancellazioni dell’intervento chirurgico, ma nessuna dovuta a eventi avversi correlati al trattamento.

La sopravvivenza libera da progressione mediana stimata è stata di 9.4 mesi con Nivolumab e di 19.53 mesi con Nivolumab più Ipilimumab ( hazard ratio, HR=0.99 ); il tempo mediano alla progressione è stato di 9.4 mesi nel gruppo Nivolumab e 19.53 mesi nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab ( HR=0.89 ).

In un'analisi esplorativa, 3 su 13 pazienti ( 23% ) hanno presentato una risposta complessiva con Nivolumab in monoterapia, rispetto a nessuno con Nivolumab più Ipilimumab.
3 su 9 pazienti ( 33% ) hanno avuto una risposta patologica maggiore ( ossia, 70% o più di necrosi nell'area del tumore resecato ) con Nivolumab in monoterapia rispetto a 3 su 11 ( 27% ) con Nivolumab più Ipilimumab.

Il solo Nivolumab perioperatorio e Nivolumab più Ipilimumab sembrano essere sicuri e fattibili nei pazienti con carcinoma epatocellulare resecabile.
I risultati supportano ulteriori studi sull'immunoterapia in ambito perioperatorio nel carcinoma epatocellulare. ( Xagena2022 )

Kaseb AO et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022; 7: 208-218

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