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Retatrutide, agonista del triplo recettore ormonale per l'obesità

Retatrutide è un agonista del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente, del peptide 1 glucagone-like e dei recettori del glucagone.
La sua relazione dose-risposta rispetto agli effetti collaterali, alla sicurezza e all’efficacia per il trattamento dell’obesità non è nota.

È stato condotto uno studio di fase 2, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo coinvolgendo adulti che avevano un indice di massa corporea ( BMI, il peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell'altezza in metri ) pari o superiore a 30 o che avevano un indice BMI compreso tra 27 e meno di 30 più almeno una condizione correlata al peso.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Retatrutide per via sottocutanea ( 1 mg, 4 mg, dose iniziale, 2 mg; 4 mg, dose iniziale, 4 mg; 8 mg, dose iniziale, 2 mg; 8 mg, dose iniziale, 4 mg; o 12 mg, dose iniziale, 2 mg ) oppure placebo una volta a settimana per 48 settimane.

L'endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale a 24 settimane.
Gli endpoint secondari includevano la variazione percentuale del peso corporeo dal basale a 48 settimane e una riduzione del peso del 5% o più, del 10% o più, o del 15% o più.
È stata valutata anche la sicurezza.

Sono stati arruolati 338 adulti, il 51.8% dei quali erano uomini. La variazione percentuale media dei minimi quadrati del peso corporeo a 24 settimane nei gruppi Retatrutide è stata di -7.2% nel gruppo 1 mg, -12.9% nel gruppo in combinazione 4 mg, -17.3% nel gruppo in combinazione 8 mg, e -17.5% nel gruppo 12 mg, rispetto a -1.6% nel gruppo placebo.

A 48 settimane, la variazione percentuale media dei minimi quadrati nei gruppi Retatrutide è stata di -8.7% nel gruppo 1 mg, -17.1% nel gruppo in combinazione 4 mg, -22.8% nel gruppo in combinazione 8 mg e – 24.2% nel gruppo 12 mg, rispetto al -2.1% nel gruppo placebo.

A 48 settimane, una riduzione di peso del 5% o più, del 10% o più e del 15% o più si era verificata rispettivamente nel 92%, 75% e 60% dei partecipanti che avevano ricevuto 4 mg di Retatrutide; 100%, 91% e 75% di coloro trattati con 8 mg; 100%, 93% e 83% di coloro che avevano ricevuto 12 mg; e 27%, 9% e 2% di coloro che avevano assunto il placebo.

Gli eventi avversi più comuni nei gruppi Retatrutide sono stati gastrointestinali; questi eventi erano correlati alla dose, erano per lo più di gravità da lieve a moderata e sono stati parzialmente mitigati con una dose iniziale più bassa ( 2 mg rispetto a 4 mg ).
Gli aumenti dose-dipendenti della frequenza cardiaca hanno raggiunto il picco alla settimana 24 e successivamente sono diminuiti.

Negli adulti obesi, il trattamento con Retatrutide per 48 settimane ha portato ad una sostanziale riduzione del peso corporeo. ( Xagena2023 )

Jastreboff AM et al, N Engl J Med 2023; 389: 514-526

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