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Studio di randomizzazione mendeliana dell'inibizione di PCSK9 e di HMGCR: le statine associate a esiti neurocognitivi avversi

L'inibizione di HMGCR ( 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi ) e l'inibizione di PCSK9 ( proproteina convertasi subtilisina / kexina di tipo 9 ) sono strategie efficaci nel ridurre il rischio di malattie cardiovascolari; tuttavia, permangono preoccupazioni sui potenziali effetti avversi neurocognitivi a lungo termine.

Uno studio basato sulla genetica ha valutato le relazioni tra l'inibizione a lungo termine di PCSK9 e l'uso di statine che hanno come bersaglio HMGCR, sugli esiti neurocognitivi.

I ricercatori hanno estratto i polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) in HMGCR e in PCSK9 da studi di associazione sull'intero genoma basati principalmente sull'ascendenza europea, e hanno eseguito una randomizzazione mendeliana di bersagli farmacologici, indicando il potenziale impatto neurocognitivo dell'inibizione di PCSK9 e di HMGCR.

Utilizzando i dati di un campione combinato di 740.000 partecipanti, è stato osservato un profilo cognitivo neutro correlato all'inibizione genetica di PCSK9, senza effetti significativi sulle prestazioni cognitive, sulle prestazioni della memoria o sulla superficie corticale.
Al contrario, sono state riscontrate diverse associazioni avverse per l'inibizione di HMGCR con riduzioni delle prestazioni cognitive ( beta: –0.082; IC 95%: da –0.16 a –0.0080; P = 0.03 ), peggioramento del tempo di reazione ( beta = 0.00064; IC 95%: 0.00030-0.00098; P = 0.0002 ) e riduzione della superficie corticale ( beta = –0.18; IC 95%: da –0.35 a –0.014; P = 0.03 ).

Né l'inibizione di PCSK9 né quella di HMGCR hanno avuto un impatto sui biomarcatori della progressione della malattia di Alzheimer o del rischio di demenza a corpi di Lewy.

In conclusione, utilizzando un'ampia gamma di funzioni cognitive e di endpoint della demenza, i ricercatori non sono riusciti a trovare evidenze genetiche di un impatto negativo correlato a PCSK9, suggerendo un profilo cognitivo neutro.
Al contrario, sono stati osservati effetti neurocognitivi avversi correlati all'inibizione di HMGCR, che possono essere ben compensati dai benefici cardiovascolari dell'uso di statine, ma possono giustificare la farmacovigilanza. ( Xagena2022 )

Rosoff DB et al, J Am Coll Cardiol 2022; 80: 653–662

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