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Tazemetostat, un inibitore EZH2, nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno recidivante o refrattario, inattivato con BAP1

Le opzioni di trattamento per il mesotelioma pleurico maligno sono scarse. Tazemetostat ( Tazverik ), un potenziatore orale selettivo dell'inibitore zeste omologo 2 ( EZH2 ), ha mostrato attività antitumorale in diversi tumori ematologici e tumori solidi.
Sono state valutate l'attività antitumorale e la sicurezza di Tazemetostat nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno misurabile recidivato o refrattario.

È stato condotto uno studio di fase 2 a braccio singolo, in aperto, in 16 ospedali in Francia, Regno Unito e Stati Uniti.
I pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni con mesotelioma pleurico maligno di qualsiasi istologia che era recidivato o refrattario dopo il trattamento con almeno un regime contenente Pemetrexed, un ECOG performance status di 0 o 1 e un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

Nella parte 1 dello studio, i partecipanti hanno ricevuto 800 mg di Tazemetostat orale una volta al giorno 1 e poi due volte al giorno dal giorno 2 in poi.
Nella parte 2, i partecipanti hanno ricevuto Tazemetostat orale 800 mg due volte al giorno a partire dal giorno 1 del ciclo 1, utilizzando un disegno Green-Dahlberg a due stadi.
Tazemetostat è stato somministrato in cicli di 21 giorni per circa 17 cicli.

L'endpoint primario della parte 1 era la farmacocinetica di Tazemetostat e del suo metabolita al giorno 15 dopo la somministrazione di 800 mg di Tazemetostat, misurata dalla concentrazione sierica massima ( Cmax ), dal tempo fino a Cmax ( T max ), dall’area sotto la curva concentrazione-tempo ( AUC ) al giorno 15 ( AUC 0-t ), dall’area sotto la curva dal tempo 0 estrapolato all'infinito ( AUC 0-infinito ) e dall'emivita ( t 1/2 ) di Tazemetostat, valutata in tutti i pazienti arruolati nella parte 1.

L'endpoint primario della parte 2 era il tasso di controllo della malattia ( la percentuale di pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile ) alla settimana 12 in pazienti con mesotelioma pleurico maligno secondo il protocollo con inattivazione BAP1 determinata dall'immunoistochimica.

La popolazione di sicurezza ha compreso tutti i pazienti che avevano avuto almeno una valutazione di sicurezza post-dose.

Tra il 2016 e il 2017, 74 pazienti sono stati arruolati ( 13 nella parte 1 e 61 nella parte 2 ) e hanno ricevuto Tazemetostat, 73 dei quali ( 99% ) avevano tumori BAP1-inattivati.

Nella parte 1, dopo la somministrazione ripetuta di Tazemetostat allo stato stazionario, il giorno 15 del ciclo 1, la Cmax media è stata pari a 829 ng/ml ( coefficiente di variazione 56.3% ), la Tmax mediana era di 2 ore, l'AUC media 0-t era 3310 h x ng/ml ( coefficiente di variazione 50.4% ), l'AUC media 0-infinito era 3180 h x ng/ml ( 46.6% ) e la media geometrica di t 1/2 era 3.1 ore ( 13.9% ).

Dopo un follow-up mediano di 35.9 settimane, il tasso di controllo della malattia nella parte 2 nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno BAP1-inattivato era del 54% ( 33 su 61 pazienti ) alla settimana 12.

Nessun paziente ha avuto una risposta completa confermata. Due pazienti hanno presentato una risposta parziale confermata: uno ha avuto una risposta parziale in corso con una durata di 18 settimane e l'altro ha avuto una durata di 42 settimane.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 emersi dal trattamento sono stati: iperglicemia ( 5 pazienti, 7% ), iponatremia ( 5, 7% ) e anemia ( 4, 5% ); eventi avversi gravi sono stati segnalati in 25 su 74 pazienti ( 34% ).

5 dei 74 pazienti ( 7% ) sono morti durante lo studio; non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

Un ulteriore perfezionamento dei biomarcatori per l'attività del Tazemetostat nel mesotelioma pleurico maligno oltre l'inattivazione di BAP1 potrebbe aiutare a identificare un sottogruppo di tumori che è più probabile che traggano beneficio o riduzione prolungata da questa terapia. ( Xagena2022 )

Zauderer MG et al, Lancet Oncology 2022; 23: 758-767

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