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Valutazione del trattamento con Talazoparib e Avelumab nei pazienti con tumore dell'endometrio con riparazione del mismatch competente

Sebbene l'attività di Pembrolizumab ( Keytruda ) e Lenvatinib ( Lenvima ) sia convincente, non ci sono biomarcatori di risposta e la maggior parte dei pazienti non-tollera, non-risponde o sviluppa resistenza a questo regime, evidenziando la necessità di approcci terapeutici aggiuntivi, potenzialmente guidati da biomarcatori, per i pazienti con cancro dell'endometrio MMRP ( deficit della riparazione dei mismatch competente ) ricorrente.

Sono stati valutati i potenziali esiti positivi e la sicurezza della combinazione dell'inibitore PARP ( poli adenosina difosfato-ribosio polimerasi ) Talazoparib ( Talzenna ) e dell'inibitore di PD-L1 Avelumab ( Bavencio ) nel tumore dell'endometrio MMRP ricorrente.

Uno studio di fase 2 avviato dallo sperimentatore, in aperto, a braccio singolo, a 2 stadi, controllato non-randomizzato, è stato condotto in 4 Centri negli Stati Uniti.
I criteri chiave di ammissibilità includevano malattia misurabile, terapie precedenti illimitate e tutte le istologie del tumore dell'endometrio.

Talazoparib 1 mg, per via orale, al giorno, e Avelumab 10 mg/kg, per via endovenosa, ogni 2 settimane, sono stati somministrati fino a progressione della malattia o al presentarsi di effetti tossici inaccettabili.

Sono state sviluppate considerazioni statistiche per 2 obiettivi primari, tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e tasso di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 6 mesi, con un disegno a 2 stadi che ha consentito l'interruzione anticipata per futilità.
Gli obiettivi esplorativi prespecificati includevano l'associazione delle caratteristiche immunogenomiche ( determinate dal sequenziamento di nuova generazione del panel mirato e dall'immunoistochimica ) con l'attività.

In tutto 35 pazienti di sesso femminile ( età media 67.9 anni ) hanno ricevuto la terapia di protocollo; 9 ( 25.7% ) hanno tratto beneficio clinico dopo aver raggiunto almeno 1 dei 2 endpoint coprimari.
4 pazienti ( 11.4% ) hanno mostrato tassi di risposta obiettiva confermati ( 4 risposte parziali ) e 8 ( 22.9% ) sono sopravvissute senza progressione a 6 mesi.

Gli effetti tossici più comuni di grado 3 e 4 correlati al trattamento sono stati: anemia ( 16, 46% ), trombocitopenia ( 10, 29% ) e neutropenia ( 4, 11% ); nessuna paziente ha interrotto la terapia a causa di effetti tossici.

I tumori con alterazioni della riparazione della ricombinazione omologa sono stati associati al beneficio clinico del trattamento con Avelumab e Talazoparib.
Il carico mutazionale del tumore ( TMB ), i linfociti infiltranti il ​​tumore e lo stato PD-L1 non sono stati associati a beneficio clinico.

I risultati di questo studio controllato non-randomizzato hanno indicato che il trattamento con Avelumab e Talazoparib ha dimostrato un profilo di effetti tossici favorevole e ha soddisfatto i criteri predeterminati per essere considerato degno di una ulteriore valutazione nel tumore dell'endometrio MMRP.

La profilazione immunogenomica ha fornito approfondimenti che possono informare gli studi in corso e futuri sulle combinazioni di inibitori di PARP e di PD-L1 nel tumore dell'endometrio. ( Xagena2022 )

Konstantinopoulos PA et al, JAMA Oncol 2022; 8: 1317-1322

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