Variante STAT4 e risposta a Ruxolitinib nella morfea pansclerotica invalidante, una sindrome autoinfiammatoria sistemica
La morfea pansclerotica invalidante ( DPM ) è una rara malattia infiammatoria sistemica, caratterizzata da scarsa guarigione delle ferite, fibrosi, citopenia, ipogammaglobulinemia e carcinoma a cellule squamose.
La causa è sconosciuta e la mortalità è elevata.
Sono stati valutati 4 pazienti provenienti da 3 famiglie non-imparentate con un modello di trasmissione autosomica dominante della morfea pansclerotica invalidante.
Il sequenziamento genomico ha identificato in modo indipendente tre varianti eterozigoti in una regione specifica del gene che codifica per il trasduttore del segnale e l'attivatore della trascrizione 4 ( STAT4 ).
Per definire la natura funzionale del difetto genetico sono stati utilizzati test primari sui fibroblasti cutanei e sulle linee cellulari.
È stata anche analizzata l'espressione genica utilizzando il sequenziamento dell'RNA di cellule mononucleate del sangue periferico per identificare le vie infiammatorie che potrebbero essere influenzate dalla morfea pansclerotica invalidante e che potrebbero rispondere alla terapia.
Il sequenziamento del genoma ha rivelato 3 nuove varianti eterozigoti con guadagno di funzione missense in STAT4.
In vitro, i fibroblasti primari della pelle hanno mostrato una maggiore secrezione di interleuchina-6, con compromissione della guarigione delle ferite, contrazione della matrice di collagene e secrezione della matrice.
L’inibizione della segnalazione Janus chinasi JAK-STAT con Ruxolitinib ( Jakavi ) ha portato a un miglioramento del fenotipo dei fibroblasti iperinfiammatori in vitro e alla risoluzione dei marcatori infiammatori e dei sintomi clinici nei pazienti trattati, senza effetti avversi.
Il sequenziamento dell'RNA a cellula singola ha rivelato modelli di espressione coerenti con un fenotipo immunodisregolatore che sono stati opportunamente modificati attraverso l'inibizione di JAK.
Le varianti con guadagno di funzione in STAT4 hanno causato morfea pansclerotica invalidante nelle famiglie studiate.
L'inibitore JAK Ruxolitinib ha attenuato il fenotipo dermatologico e infiammatorio in vitro e nei familiari affetti. ( Xagena2023 )
Baghdassarian H et al, N Engl J Med 2023; 388: 2241-2252
MalRar2023 Med2023 Dermo2023 Farma2023
Indietro
Altri articoli
Efficacia e sicurezza dell'inibizione di mTOR nella sarcoidosi cutanea
La sarcoidosi è una condizione infiammatoria che può colpire vari organi e tessuti, provocando la formazione di granulomi e conseguente...
Gotta e incidenza di 12 malattie cardiovascolari
La gotta, una comune artropatia da cristalli, è associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Si è cercato...
Sospensione del Micofenolato mofetile nei pazienti con lupus eritematoso sistemico
Il Micofenolato mofetile ( CellCept ) è un immunosoppressore comunemente usato per trattare il lupus eritematoso sistemico ( SLE )...
Blinatumomab per il trattamento di prima linea di bambini e giovani affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B
Si è determinato se Blinatumomab ( Blincyto ) sia efficace come alternativa alla chemioterapia intensiva di prima linea con risparmio...
Attività e sicurezza di Eltrombopag in combinazione con Ciclosporina A come trattamento di prima linea degli adulti con anemia aplastica grave: studio SOAR
L’immunosoppressione basata sulla Globulina antitimocitaria ( ATG ) è standard nel trattamento di prima linea per le persone con anemia...
Chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti anziani e in buone condizioni con linfoma primario diffuso del sistema nervoso centrale a grandi cellule B: studio MARTA
I trattamenti disponibili per i pazienti più anziani affetti da linfoma diffuso primario del sistema nervoso centrale a grandi cellule...
Radioterapia dell’intero cervello da sola versus preceduta da Bevacizumab, Etoposide e Cisplatino per metastasi cerebrali non-trattate da cancro al seno
L'incidenza delle metastasi cerebrali è in aumento nei pazienti con tumore mammario metastatico. Sono urgentemente necessari trattamenti per estendere il...
Radioterapia cerebrale con Pirotinib e Capecitabina nelle pazienti con tumore alla mammella avanzato ERBB2-positivo e metastasi cerebrali
Il potenziale beneficio della combinazione di una terapia sistemica intracranica efficace con la radioterapia per le pazienti con tumore al...
Sopravvivenza libera da progressione radiografica e sopravvivenza libera da progressione clinica come potenziali surrogati della sopravvivenza globale negli uomini con tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni
Nonostante il notevole aumento della longevità degli uomini affetti da tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni ( mHSPC ),...
Prediabete e rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica tra gli adulti sopravvissuti a tumore infantile nella coorte St Jude Lifetime
Poco si sa circa la prevalenza del prediabete e il rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica (...