Zandelisib con dosaggio continuo o intermittente in monoterapia o in associazione con Rituximab nei pazienti con neoplasia dei linfociti B recidivante o refrattaria
Gli inibitori della fosfatidilinositolo 3-chinasi p110-delta ( PI3K-delta ) sono efficaci nei tumori maligni delle cellule B.
Gli eventi avversi immuno-correlati possono essere mitigati con la somministrazione intermittente.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale di Zandelisib, un nuovo potente inibitore di PI3K-delta, con dosaggio continuo o intermittente in monoterapia o in combinazione con Rituximab, nei pazienti con neoplasia dei linfociti B recidivante o refrattaria.
È stato condotto uno studio di fase 1b first-in-patient, dose-escalation ed espansione della dose, in dieci Centri di trattamento in Svizzera e negli Stati Uniti.
I pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni con neoplasia dei linfociti B recidivante o refrattaria ( limitata a linfoma follicolare o leucemia linfatica cronica durante l'aumento della dose ) e un ECOG performance status di 0-2 e avevano ricevuto almeno una linea precedente di terapia e nessun precedente trattamento con inibitori di PI3K-delta.
Nello studio di aumento della dose, i partecipanti hanno ricevuto Zandelisib orale una volta al giorno ( 60 mg, 120 mg o 180 mg; non sono stati valutati quattro livelli di dose pianificati aggiuntivi ).
La dose da 60 mg è stata ulteriormente valutata come monoterapia o con Rituximab per via endovenosa 375 mg/m2 nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nel giorno 1 dei cicli 3-6, utilizzando un programma giornaliero continuo o una terapia a dosaggio intermittente ( giorni 1-28 dei cicli 1-2 e giorni 1-7 dei cicli successivi ) in cicli di 28 giorni.
Il trattamento è continuato fino all'evidenza di progressione della malattia, intolleranza o revoca del consenso da parte del paziente.
Gli endpoint primari erano la sicurezza ( tossicità dose-limitanti e dose massima tollerata ), la dose minima biologicamente efficace e un endpoint composito per valutare l'attività di ciascun livello di dose e sono stati analizzati per intention-to-treat ( ITT ).
Le coorti Zandelisib in monoterapia e Zandelisib-Rituximab in combinazione hanno completato l'arruolamento, ma è in corso l'arruolamento in una coorte di valutazione di Zandelisib con Zanubrutinib.
Tra il 2016 e il 2020, 100 pazienti sono stati valutati per l'idoneità e 97 sono stati arruolati e hanno ricevuto Zandelisib in monoterapia ( n=56 ) o Zandelisib più Rituximab ( n=41 ), con Zandelisib somministrato con un programma continuo ( n=38 ) o con dosaggio intermittente ( n=59 ).
Non sono state osservate tossicità dose-limitanti, l'obiettivo di determinare la dose massima tollerata è stato abbandonato e l'attività antitumorale è risultata simile per tutta l'attività delle dosi valutate ( risposte obiettive in 11 su 12 pazienti alle dosi di 60 mg e 120 mg e in 5 su 6 pazienti, 83%, a 180 mg ).
Con una durata mediana dell'esposizione di 15.2 mesi, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili ( 10 su 59 pazienti, 17%, nel gruppo a dosaggio intermittente e 4 su 38, 11%, nel gruppo a dosaggio continuo ), diarrea ( 3, 5%, e 8, 21% ), polmonite ( 1, 2%, e 6, 16% ), aumento dell'alanina aminotransferasi ( 3, 5%, e 2, 5% ) e colite ( 2, 3%, e 1, 3% ).
26 dei 59 pazienti ( 44% ) nel gruppo a dosaggio intermittente e 29 dei 38 pazienti ( 76% ) nel gruppo a dosaggio continuo hanno manifestato eventi avversi di grado 3-4.
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 8 pazienti ( 21% ) nel gruppo a dosaggio continuo e 5 pazienti ( 8% ) nel gruppo a dosaggio intermittente.
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Zandelisib 60 mg una volta al giorno con uno schema di dosaggio intermittente è risultato sicuro, con una bassa frequenza di eventi avversi di grado 3 o superiore, giustificando gli studi globali di fase 2 e di fase 3 in corso. ( Xagena2022 )
Pagel JM et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1021-1030
Emo2022 Onco2022 Farma2022
Indietro
Altri articoli
Efficacia e sicurezza dell'inibizione di mTOR nella sarcoidosi cutanea
La sarcoidosi è una condizione infiammatoria che può colpire vari organi e tessuti, provocando la formazione di granulomi e conseguente...
Gotta e incidenza di 12 malattie cardiovascolari
La gotta, una comune artropatia da cristalli, è associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Si è cercato...
Sospensione del Micofenolato mofetile nei pazienti con lupus eritematoso sistemico
Il Micofenolato mofetile ( CellCept ) è un immunosoppressore comunemente usato per trattare il lupus eritematoso sistemico ( SLE )...
Blinatumomab per il trattamento di prima linea di bambini e giovani affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B
Si è determinato se Blinatumomab ( Blincyto ) sia efficace come alternativa alla chemioterapia intensiva di prima linea con risparmio...
Attività e sicurezza di Eltrombopag in combinazione con Ciclosporina A come trattamento di prima linea degli adulti con anemia aplastica grave: studio SOAR
L’immunosoppressione basata sulla Globulina antitimocitaria ( ATG ) è standard nel trattamento di prima linea per le persone con anemia...
Chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti anziani e in buone condizioni con linfoma primario diffuso del sistema nervoso centrale a grandi cellule B: studio MARTA
I trattamenti disponibili per i pazienti più anziani affetti da linfoma diffuso primario del sistema nervoso centrale a grandi cellule...
Radioterapia dell’intero cervello da sola versus preceduta da Bevacizumab, Etoposide e Cisplatino per metastasi cerebrali non-trattate da cancro al seno
L'incidenza delle metastasi cerebrali è in aumento nei pazienti con tumore mammario metastatico. Sono urgentemente necessari trattamenti per estendere il...
Radioterapia cerebrale con Pirotinib e Capecitabina nelle pazienti con tumore alla mammella avanzato ERBB2-positivo e metastasi cerebrali
Il potenziale beneficio della combinazione di una terapia sistemica intracranica efficace con la radioterapia per le pazienti con tumore al...
Sopravvivenza libera da progressione radiografica e sopravvivenza libera da progressione clinica come potenziali surrogati della sopravvivenza globale negli uomini con tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni
Nonostante il notevole aumento della longevità degli uomini affetti da tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni ( mHSPC ),...
Prediabete e rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica tra gli adulti sopravvissuti a tumore infantile nella coorte St Jude Lifetime
Poco si sa circa la prevalenza del prediabete e il rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica (...