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Cancro ai polmoni con EGFR non-mutato: Docetaxel superiore a Erlotinib

Il trattamento di seconda linea con Docetaxel ( Taxotere ) ha portato a risultati significativamente migliori rispetto ad Erlotinib ( Tarceva ) in un confronto testa-a-testa tra i pazienti il cui carcinoma al polmone non-a-piccole cellule non presentava una mutazione del recettore del fattore di crescita dell’epidermide ( EGFR ).

Nello studio di fase III TAILOR ( Tarceva Italian Lung Optimization Trial ) i tassi di sopravvivenza libera da progressione, risposta e controllo della malattia hanno favorito Docetaxel.
Dallo studio TAILOR non sono emersi dati a sostegno dell'uso di Erlotinib al posto di Docetaxel nei pazienti con EGFR wild type ( normale, non-mutato ).

TAILOR è l'unico studio prospettico che ha selezionato i pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule e recettore del fattore di crescita epidermico nella sua forma wild-type per un confronto diretto di Docetaxel con Erlotinib, un inibitore della tirosina chinasi ( TKI ) diretto verso EGFR.

Gli inibitori della tirosin-chinasi sono ben noti nel trattamento dei pazienti portatori di mutazioni nel gene EGFR, ma il loro ruolo continua ad essere dibattuto per EGFR wild-type, che rappresenta circa l'85-90% dei casi con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule.

Allo studio hanno preso parte 222 pazienti, che avevano un ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) performance status di 0-2 e avevano avuto malattia avanzata o recidivante dopo un precedente trattamento con una terapia a base di Platino.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Erlotinib 150 mg al giorno o una di due dosi di Docetaxel: 75 mg/m2 al giorno 1 ogni 21 giorni, o 35 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni fino a progressione della malattia o a inaccettabile tossicità.
Tre pazienti non sono stati inclusi nella popolazione intent-to-treat a causa di violazioni maggiori del protocollo.

Circa tre quarti dei pazienti presentava dimostrazione istologica di adenocarcinoma ed esprimeva KRAS wild-type; erano attuali o ex-fumatori.
L’età media dei pazienti era di circa 66 anni.

Sono stati rilevati i seguenti risultati:

• Il tempo mediano alla progressione è stato di 3.4 mesi con Docetaxel e 2.4 mesi con Erlotinib (hazard ratio, HR=0.69; P=0.014). A 6 mesi, il 29% dei pazienti trattati con Docetaxel era libero da progressione, rispetto al 17% con Erlotinib.

• Il tasso di controllo della malattia ( definito come risposte complete e parziali e malattia stabile ) è raddoppiato nel braccio Docetaxel, raggiungendo il 41.5% contro il 22.8% nel braccio Erlotinib ( P=0.007 ).

• Le risposte nel braccio Erlotinib sono state rare e quasi non-rilevabili ( 2.2% vs 14%, P=0.004 ). Nessun paziente in cura con Erlotinib ha avuto una risposta completa, mentre il 4.3% l’ha avuta con Docetaxel.

Un’analisi dei sottogruppi sulla sopravvivenza libera da progressione ha favorito Docetaxel su Erlotinib, indipendentemente dall'età, sesso, performance status e abitudine al fumo, anche se le interazioni non sono risultate statisticamente significative.

Anche i pazienti con e senza mutazioni del gene KRAS hanno beneficiato di Docetaxel ( HR=0.84 e 0.65, rispettivamente, P=0.237 ), con sopravvivenza libera da progressione media simile in questi pazienti a 2.6 mesi e 2.4 mesi ( HR=0.91; P=0.558 ).

La mutazione KRAS non sembra essere un fattore predittivo o prognostico di seconda linea.

La sopravvivenza globale, l’endpoint primario dello studio, sarà valutata dopo che si saranno verificati i 199 decessi necessari.

La tossicità è risultata in linea con le previsioni, con gli eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato alla modificazione della dose nel 22% dei casi con Docetaxel e nel 29% nel braccio Erlotinib.
I dati relativi al rash non sono stati analizzati per la correlazione con la progressione o la risposta.

Finora 5 studi randomizzati hanno confrontato la chemioterapia con gli inibitori tirosin-chinasici di EGFR nei pazienti affetti da carcinoma del polmone non-a-piccole cellule precedentemente trattati, ma erano stati tutti condotti in pazienti non-selezionati, e solo 2 studi hanno riportato gli esiti in base allo stato mutazionale di EGFR per una minoranza di pazienti in analisi non pianificate.
L'hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione nello studio TAILOR è coerente con le analisi retrospettive dallo studio TITAN ( Lancet Oncology 2012 ) e INTEREST( Lancet 2008 ), suggerendo benefici della chemioterapia rispetto agli inibitori tirosin-chinasici di EGFR nei pazienti con EGFR non-mutato.

In conclusione, dallo studio TAILOR è emerso che nel trattamento di seconda linea, come si sa già dalla prima linea, la chemioterapia ( Docetaxel ) risulta superiore rispetto agli inibitori tirosin-chinasici di EGFR ( Erlotinib ) nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule con EGFR wild-type.
Tuttavia, i pazienti con EGFR wild-type non rappresentano una popolazione omogenea, e quindi i medici dovrebbero comunque verificare riarrangiamenti del gene ALK ed altre alterazioni genetiche. ( Xagena2012 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) – Annual Meeting 2012


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