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Sicurezza, attività e correlati immunitari dell’anticorpo anti-PD-1 nel cancro

Il blocco di PD-1 ( programmed death 1 ), un recettore inibitorio espresso dalle cellule T, può produrre un superamento dell’immuno-resistenza.

E’ stata valutata l’attività antitumorale e la sicurezza di BMS-936558, un anticorpo che blocca in modo specifico PD-1.

Nello studio, pazienti con melanoma in stadio avanzato, carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, carcinoma prostatico resistente a castrazione, carcinoma a cellule renali o colorettale sono stati assegnati a ricevere l’anticorpo anti-PD-1 a una dose da 0.1 a 10.0 mg per kg di peso corporeo ogni 2 settimane.

Le risposte sono state valutate dopo ciascun ciclo di trattamento di 8 settimane.

I pazienti hanno ricevuto fino a 12 cicli di trattamento fino alla progressione della malattia o fino alla risposta completa.

In totale, 296 pazienti sono stati trattati entro febbraio 2012.

Nel 14% dei pazienti sono stati osservati eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al farmaco, e si sono verificati 3 decessi per tossicità polmonare.

Non è stata definita una dose massima tollerata.

Sono stati osservati eventi avversi consistenti con cause di tipo immune.

Tra i 236 pazienti nei quali è stato possibile valutare la risposta, risposte oggettive ( complete o parziali ) sono state osservate in quelli con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, melanoma o carcinoma a cellule renali.

I tassi cumulativi di risposta ( tutte le dosi ) sono stati pari al 18% tra i pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ( 14 su 76 pazienti ), 28% tra i pazienti con melanoma ( 26 su 94 pazienti ) e 27% tra i pazienti con carcinoma a cellule renali ( 9 su 33 pazienti ).

Le risposte sono state durature; 20 su 31 risposte hanno avuto durata di 1 o più anni in pazienti con 1 o più anni di follow-up.

Per valutare il ruolo della espressione intratumorale del ligando di PD-1 ( PD-L1 ) nella modulazione della via PD-1-PD-L1, sono state effettuate analisi immunoistochimiche su campioni di tumore pre-trattamento ottenuti da 42 pazienti.

Dei 17 pazienti con tumori PD-L1-negativi, nessuno ha mostrato risposta oggettiva; 9 su 25 pazienti ( 36% ) con tumori PD-L1-positivi hanno mostrato risposta oggettiva ( P=0.006 ).

In conclusione, l’anticorpo anti-PD-1 ha portato a risposte oggettive in circa 1 paziente su 4 a 1 paziente su 5 con tumore al polmone non-a-piccole cellule, melanoma o tumore a cellule renali; il profilo di eventi avversi non sembra precluderne l’utilizzo.
Dati preliminari suggeriscono una relazione tra l’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali e la risposta oggettiva. ( Xagena2012 )

Topalian SL et al, N Engl J Med 2012; 366: 2443-2454

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