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Eteplirsen per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne

In precedenti studi in aperto, Eteplirsen, un oligomero morfolino fosforodiamidato, ha reso possibile la produzione della distrofina nella distrofia muscolare di Duchenne ( DMD ) con mutazioni genetiche suscettibili allo skipping dell'esone 51.
Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha testato la capacità di Eteplirsen di indurre la produzione di distrofina e migliorare la distanza percorsa nel test di camminata di 6 minuti ( 6MWT ).

Ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra 7 e 13 anni, con delezioni confermate correggibili mediante skipping ( salto ) dell'esone 51 e capacità di camminare da 200 a 400 m al test 6MWT, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere infusioni settimanali per via endovenosa di 30 o 50 mg/kg/settimana di Eteplirsen oppure placebo per 24 settimane ( n=4/gruppo ).
I pazienti assegnati al placebo sono passati a 30 o 50 mg/kg di Eteplirsen ( n=2/gruppo ) alla settimana 25; il trattamento era successivamente in aperto.

Tutti i pazienti hanno subito biopsie muscolari al basale e alla settimana 48.

L’efficacia ha incluso la presenza di fibre distrofina-positive e la distanza percorsa al test 6MWT.

Alla settimana 24, i pazienti trattati con 30 mg/kg di Eteplirsen sono stati sottoposti a biopsia, e la percentuale di fibre distrofina-positive è aumentata del 23% rispetto al normale; non sono stati rilevati aumenti in pazienti trattati con placebo ( P minore o uguale a 0.002 ).

Ancora maggiori aumenti si sono verificati alla settimana 48 ( 52% e 43% nelle coorti con 30 e 50 mg/kg, rispettivamente ), suggerendo che la distrofina aumenta con un trattamento più lungo.

Il ripristino della distrofina funzionale è stato confermato dal rilevamento di sarcoglicani e dell’ossido nitrico sintasi neuronale nel sarcolemma.

I pazienti trattati con Eteplirsen con deambulazione valutabile hanno rilevato un beneficio di 67.3 m rispetto ai pazienti trattati con placebo / pazienti con trattamento ritardato ( P minore o uguale a 0.001 ).

Dallo studio è emerso che Eteplirsen ha ripristinato la distrofina nelle coorti al dosaggio di 30 e 50 mg/kg/settimana e nei soggetti successivamente trattati, controllati con placebo.
La durata della terapia, più della dose, è stata responsabile della produzione di distrofina, con conseguente stabilità nella deambulazione.
Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi. ( Xagena2013 )

Mendell JR et al, Ann Neurol 2013; 74: 637-647

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