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Skipping dell’esone e ripristino della distrofina nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne dopo trattamento con oligomero morfolino fosforodiamidato

Uno studio ha valutato la sicurezza e l’efficacia biochimica ottenute dalla somministrazione endovenosa di AVI-4658, un oligomero morfolino fosforodiamidato in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne ( DMD ).

Lo studio in aperto, di fase 2, con dose scalare ( 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 10.0 e 20.0 mg/kg peso corporeo ) ha coinvolto pazienti con distrofia muscolare di Duchenne in grado di deambulare e di età compresa tra 5 e 15 anni con presenza di delezioni in DMD.

I partecipanti erano stati sottoposti a biopsia muscolare prima dell’inizio del trattamento e dopo 12 settimane dalle infusioni intravenose di AVI-4658.

L’obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità di AVI-4658. Gli obiettivi secondari erano le proprietà farmacocinetiche e la capacità di AVI-4658 di indurre lo skipping ( salto ) dell’esone 51 e il ripristino dell’espressione della distrofina.

In totale, 19 pazienti hanno preso parte allo studio.

AVI-4658 è risultato ben tollerato senza effetti avversi legati al farmaco e ha indotto lo skipping dell’esone 51 in tutte le coorti e la nuova espressione della proteina distrofina in maniera dose-dipendente ( p=0.0203 ), ma variabile, nei ragazzi dalla coorte 3 ( dose 2 mg/kg ) in avanti.

Sette pazienti hanno risposto al trattamento; l’intensità media di fluorescenza di distrofina è aumentata da 8.9% a 16.4% dopo trattamento ( p=0.0287 ).

I tre pazienti con le maggiori risposte al trattamento hanno mostrato 21%, 15% e 55% fibre positive di distrofina dopo trattamento; queste osservazioni sono state confermate dal western blot, che ha mostrato un aumento dei livelli di proteina dopo il trattamento da 2% a 18%, da 0.9% a 17% e da 0% a 7.7%, rispettivamente.

Anche le proteine associate alla distrofina, alfa-sarcoglicano e ossido nitrico sintasi neuronale ( nNOS ), sono state ripristinate a livello del sarcolemma.

L’analisi dell’infiltrato infiammatorio ha indicato la riduzione delle cellule T citotossiche nelle biopsie muscolari post-trattamento nelle 2 coorti ad alta dose.

In conclusione, i risultati di sicurezza e di efficacia biochimica hanno mostrato le potenzialità di AVI-4658 di diventare un farmaco che modifica la malattia nella distrofia muscolare di Duchenne. ( Xagena2011 )

Cirak S et al, Lancet 2011; 378: 595-605


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