Inibizione in vitro e in vivo della crescita delle cellule di neuroblastoma da parte dell’inibitore di AKT Perifosina
La presenza di AKT attivata è un marcatore della diminuzione della sopravvivenza libera da eventi o della sopravvivenza generale nei pazienti con neuroblastoma.
Uno studio ha valutato l’effetto di Perifosina, un inibitore non-tossico di AKT, come monoterapia sulla crescita delle cellule di neuroblastoma in vitro e in vivo.
Quattro linee cellulari umane di neuroblastoma ( AS, NGP, BE2 e KCNR ) sono state trattate con concentrazioni crescenti di Perifosina ed è stata effettuata un’analisi quantitativa della morte cellulare ( apoptosi ) utilizzando saggio MTS e saggio sull’attività delle caspasi-3/7.
La sopravvivenza di topi, sottoposti a trapianto xenografo di neuroblastoma, trattati con Perifosina ( n=6-7 topi per gruppo ) è stata confrontata con quella di topi non-trattati ( n=7 topi per gruppo ), utilizzando l’analisi di Kaplan-Meier.
I volumi dei tumori sono stati calcolati per determinare l’effetto della Perifosina sulla crescita del neuroblastoma.
Sono state inoltre misurate la fosforilazione di AKT e l’espressione di caspasi-3 clivata nelle proteine del tumore.
La Perifosina, alla concentrazione di 30 muM, ha diminuito la fosforilazione di AKT e aumentato l’apoptosi in tutte e 4 le linee cellulari di neuroblastoma in vitro.
I topi con trapianto xenografo di neuroblastoma, trattati con Perifosina hanno mostrato una maggiore sopravvivenza rispetto a quelli non-trattati ( non-trattati vs trattati, sopravvivenza mediana: linea cellulare AS, 13 giorni, P=0.003; linea NGP, 22 giorni, P=0.013; linea BE2, 24 giorni, P inferiore a 0.001 e linea KCNR, 18 giorni, P inferiore a 0.001 ).
Il trattamento con Perifosina ha indotto regressione nei tumori da cellule AS, inibizione della crescita in quelli da BE2 e rallentamento della crescita in tumori NGP e KCNR, mentre in tutti e 4 i modelli di tumore in topi trattati con Perifosina in vivo sono state osservate inibizione della fosforilazione di AKT e induzione dell’apoptosi caspasi-dipendente.
In conclusione, Perifosina ha inibito l’attivazione di AKT e ha mostrato di essere un citotossico efficace in cellule di neuroblastoma in vitro e in vivo. ( Xagena2010 )
Li Z et al, J Natl Cancer Inst 2010; 102: 758-770
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