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Inibitori dell’angiogenesi: farmaci in grado di bloccare la crescita tumorale

I tumori, che necessitano di ossigeno e di nutrienti per crescere e diffondersi, sviluppano una rete di nuovi vasi sanguigni con un processo denominato angiogenesi.
L’inibizione dell’angiogenesi potrebbe impedire l’accrescimento e l’espansione del tumore.

Numerosi farmaci che possono prevenire, bloccare o far revertire l’angiogenesi sono in fase di valutazione.


Che cos’è l’angiogenesi ?

L’angiogenesi è la formazione di nuovi vasi sanguigni nel corpo.
Per esempio, un embrione usa l’angiogenesi per svilupparsi nell’utero materno, una donna sperimenta l’angiogenesi come parte normale del ciclo mestruale, ed i tessuti del corpo si servono dell’angiogenesi per guarire le ferite.

L’angiogenesi si riferisce anche al processo mediante il quale il tumore si approvvigiona di sangue.

I tumori di piccole dimensioni possono sopravvivere senza una rete di vasi sanguigni che trasportano ossigeno e nutrienti.
Nel processo di metastatizzazione, il tumore necessita di una propria irrorazione sanguigna.


Che cosa causa l’angiogenesi nei tumori ?

L’angiogenesi inizia quando le difese dell’organismo non sono più in grado di controllare i segnali di crescita tumorale.
L’organismo, in condizioni normali, produce sostanze che prevengono l’angiogenesi dal manifestarsi quando non è necessario.
Non è completamente noto il processo che porta allo switch angiogenico; alla base ci potrebbe essere la stimolazione da parte dei fattori di crescita o l’indebolimento delle difese dell’organismo.


Come avviene l’angiogenesi ?

Una volta che il processo angiogenetico viene innescato, il tumore inizia ad inviare segnali alle cellule che rivestono i vasi sanguigni circostanti ( cellule endoteliali ).
Tali segnali inducono le cellule endoteliali a crescere e a moltiplicarsi, e a liberare enzimi proteolitici.
I vasi sanguigni che raggiungono il tumore, forniscono ossigeno e nutrienti, e ne permettono la crescita.


Come può essere inibito il processo angiogenetico ?

Si stanno valutando diverse modalità per fermare o alterare il processo di angiogenesi. Queste comprendono:

Bloccare i segnali iniziali del tumore

Il tumore invia segnali, chiamati fattori di crescita, per stimolare le cellule endoteliali a formare nuovi vasi sanguigni.
Alcuni tumori inviano una serie di segnali differenti, altri possono inviarne solamente uno o due.
Il segnale più comune è il fattore di crescita endoteliale vascolare ( VEGF ).

Bevacizumab ( Avastin ) è un inibitore dell’angiogenesi che blocca il segnale VEGF.
Il farmaco è stato approvato nel trattamento del tumore del colon.


Rendere i segnali iniziali del tumore meno efficaci

Quando il tumore invia segnali VEGF, queste sostanze si legano ai recettori delle cellule endoteliali, facendo si che le cellule recepiscano il segnale ed inizino a duplicarsi.
I farmaci che bloccano tali recettori impediscono al VEGF di legarsi.
Altri farmaci possono penetrare nelle cellule endoteliali, bloccando l’emissione di segnali.

Due farmaci che interferiscono con il recettore chiamato tirosin-chinasi hanno ricevuto approvazione d’impiego.
Sorafenib ( Nexavar ) è stato approvato per il trattamento del carcinoma renale, e Sunitinib ( Sutent ) per il carcinoma renale e per i tumori stromali gastrointestinali ( GIST ).


Bloccare il pathway enzimatico

Gli enzimi, che svolgono un ruolo importante nella formazione dei nuovi vasi sanguigni e che contribuiscono alla crescita del tumore e delle metastasi, rappresentano un altro target terapeutico.
Una loro inibizione impedirebbe la formazione dei vasi sanguigni, che alimentano il tumore.


Prevenire lo switch angiogenico

E’ stato riscontrato che alcuni geni che convertono le cellule normali in cellule tumorali ( oncogeni ) hanno un ruolo chiave nel dare avvio al processo di angiogenesi.
I farmaci che hanno come target questi oncogeni potrebbero prevenire l’avvio del switch angiogenico, mantenendo il tumore piccolo e dormiente.
Tra questi, Gefitinib ( Iressa ), approvato per il carcinoma polmonare ma ritirato dal commercio a causa di gravi effetti indesiderati, e Cetuximab ( Erbitux ), approvato per il tumore del colon e per il tumore testa-collo.


E’ possibile che un singolo farmaco agisca su più di un aspetto del processo angiogenetico.

Altri farmaci possono interferire con l’angiogenesi, sebbene non siano stati originariamente sviluppati con questo obiettivo.
Tra questi, i farmaci chemioterapici come il Paclitaxel ( Taxol ) e la Ciclofosfamide ( Cytoxan, Neosar ), gli inibitori della COX-2 come il Celecoxib ( Celebrex ) e la Talidomide ( Thalomid ).


Prospettive della ricerca angiogenetica ?

I Ricercatori sperano che una maggiore conoscenza del processo angiogenetico li possa aiutare a sviluppare trattamenti mirati per i vari carcinomi.
In futuro i trattamenti terapeutici potrebbero essere suddivisi in base al tipo di fattore di crescita di cui uno specifico tumore si serve per sviluppare l’angiogenesi.
Una specifica combinazione di inibitori dell’angiogenesi e chemioterapia potrebbe essere impiegata per bloccare la crescita tumorale.

I Ricercatori, inoltre, stanno analizzando altre strategie per alterare le modalità con cui il tumore interagisce con il sistema linfatico.
Allo stesso modo in cui il tumore induce la formazione di nuovi vasi sanguigni, il carcinoma può anche favorire la crescita di nuovi vasi linfatici, un processo denominato linfangiogenesi.
Il sistema linfatico, infatti, rappresenta un’altra modalità di propagazione delle cellule tumorali. ( Xagena2006 )

Fonte: Mayo Clinic, 2006


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