ROBO2 identificato come nuovo gene di suscettibilità per la cardiomiopatia correlata alle antracicline nei sopravvissuti al tumore infantile
La variabilità interindividuale nell'associazione dose-dipendente tra antracicline e cardiomiopatia ha indicato un ruolo modificante della suscettibilità genetica.
Pochi studi hanno esaminato le interazioni gene-antraciclina.
È stata colmata questa lacuna utilizzando lo studio Childhood Cancer Survivor Study ( scoperta ) e lo studio COG-ALTE03N1 ( replicazione ) del Children's Oncology Group ( COG ).
Uno studio di associazione genome-wide ( Illumina HumanOmni5Exome Array ) condotto in 1.866 partecipanti allo studio Childhood Cancer Survivor Study esposti ad antracicline ( 126 con insufficienza cardiaca ) è stato utilizzato per identificare i polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) con effetto di interazione principale o gene-ambiente sulla cardiomiopatia correlata ad antracicline che hanno superato una soglia genome-wide prespecificata per la significatività statistica.
È stata tentata la replicazione in un set caso-controllo abbinato di sopravvissuti al tumore infantile esposti ad antracicline con ( n=105 ) e senza ( n=160 ) cardiomiopatia da COG-ALTE03N1.
Due SNP ( rs17736312, ROBO2 ) e rs113230990 ( vicino a un isolante del fattore di legame di CCCTC, meno di 750 paia di basi ) hanno superato il limite di significatività per l'interazione dose di antraciclina-gene nello studio di scoperta.
SNP rs17736312 è stato replicato correttamente. Rispetto ai genotipi GG/AG su rs17736312 e antracicline inferiori o uguali a 250 mg/m2, il genotipo AA e le antracicline superiori a 250 mg/m2 hanno conferito un rischio di insufficienza cardiaca 2.2 volte superiore nello studio di scoperta e un rischio 8.2 volte superiore nello studio di replicazione.
ROBO2 codifica per i recettori Robo transmembrana che legano i ligandi Slit ( SLIT ). La via di segnalazione Slit-Robo promuove la fibrosi cardiaca interferendo con TGF-beta-1 ( fattore di crescita trasformante beta-1 ) / proteine SMAD ( small mother against decapentaplegic ), con conseguente rimodellamento disordinato della matrice extracellulare e potenziamento dell'insufficienza cardiaca.
Sono state trovate significative associazioni a livello genico con insufficienza cardiaca: effetto principale ( TGF-beta-1, P=0.007 ); interazione gene-antraciclina ( ROBO2-antraciclina, P=0.0003 ); e interazione gene-gene-antraciclina ( SLIT2-TGF-beta-1-antraciclina, P=0.009 ).
Questi risultati hanno indicato che le antracicline ad alte dosi combinate con varianti genetiche coinvolte nella via di segnalazione profibrotica Slit-Robo promuovono la fibrosi cardiaca attraverso la via TGF-beta-1 / SMAD, fornendo credito alla plausibilità biologica dell'associazione tra SNP rs17736312 ( ROBO2 ) e cardiomiopatia correlata alle antracicline. ( Xagena2023 )
Wang X et al, J Clin Oncol 2023; 41: 1758-1769
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