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Blocco della CSF1R chinasi con Pexidartinib nel tumore tenosinoviale a cellule giganti

L’espressione del gene del fattore stimolante le colonie 1 (CSF1) è elevata nella maggior parte dei tumori tenosinoviali a cellule giganti. Questa osservazione ha portato alla scoperta e allo sviluppo clinico della terapia mirata al recettore CSF1 ( CSF1R ).

Utilizzando la co-cristallografia a raggi X per guidare la ricerca sul farmaco, è stato generato un potente inibitore selettivo CSF1R, Pexidartinib ( PLX3397 ), che intrappola la chinasi nella conformazione autoinibita.

È stato quindi condotto uno studio multicentrico di fase 1 in due parti per analizzare questo composto.

Nella prima parte, è stato valutato l’aumento della dose di Pexidartinib somministrato per via orale nei pazienti con tumori solidi ( studio di dose-escalation ).
Nella seconda parte, è stato valutato Pexidartinib alla dose scelta in fase 2 in una coorte di estensione di pazienti con tumori tenosinoviali a cellule giganti ( studio di estensione ).

Sono state valutate le risposte farmacocinetiche e tumorali nei pazienti arruolati, ed è stata eseguita ibridazione in situ di CSF1 per confermare il meccanismo d'azione di Pexidartinib e che il pattern di espressione di CSF1 fosse coerente con le caratteristiche patologiche dei tumori tenosinoviali a cellule giganti.

In totale, 41 pazienti sono stati arruolati nello studio di dose-escalation, e ulteriori 23 pazienti sono stati arruolati nello studio di estensione.
La dose scelta di fase 2 di Pexidartinib era di 1.000 mg al giorno.

Nello studio di estensione, 12 pazienti con tumori tenosinoviali a cellule giganti hanno avuto una risposta parziale e 7 pazienti hanno mostrato malattia stabile.

Le risposte di solito si sono verificate entro i primi 4 mesi di trattamento, e la durata mediana della risposta ha superato 8 mesi.

Gli eventi avversi più comuni sono stati stanchezza, cambiamento di colore dei capelli, nausea, disgeusia ed edema periorbitale; gli eventi avversi raramente hanno portato alla sospensione del trattamento.

In conclusione, il trattamento dei tumori tenosinoviali a cellule giganti con Pexidartinib ha determinato una regressione prolungata del volume del tumore nella maggior parte dei pazienti. ( Xagena2015 )

Tap WD et al, N Engl J Med 2015; 373: 428-437

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