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Efficacia di Nilotinib nei pazienti con malattia di Parkinson moderatamente avanzata

C’è necessità di una validazione accurata e indipendente dell'efficacia sintomatica riportata e dei cambiamenti dei biomarcatori dopaminergici indotti da Nilotinib nella malattia di Parkinson.

Sono state valutate la sicurezza e la tollerabilità di Nilotinib nei partecipanti con Parkinson moderatamente avanzato.
Gli obiettivi secondari ed esplorativi erano valutare il suo effetto sulla disabilità da malattia di Parkinson, sulla farmacocinetica, sulla penetrazione nel liquido cerebrospinale ( CSF ) e sui biomarcatori.

È stato condotto uno studio di 6 mesi, multicentrico, randomizzato a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo.
Il reclutamento è stato effettuato tra il 2017 e il 2018, e il follow-up è terminato nel 2019.
Lo studio è stato condotto in 25 siti statunitensi e ha coinvolto 173 pazienti, di cui 48 hanno rifiutato, 125 sono stati sottoposti a screening e 76 che hanno ricevuto un regime stabile di farmaci per il Parkinson sono stati arruolati ( 39% di fallimento dello screening ).

I partecipanti sono stati randomizzati a placebo, 150 mg di Nilotinib o 300 mg di Nilotinib una volta al giorno per via orale per 6 mesi, seguiti da 2 mesi di valutazione senza farmaco.

Gli esiti primari erano la sicurezza e la tollerabilità. L'endpoint di tollerabilità è stato definito come la capacità di completare lo studio durante la ricezione della dose assegnata.
Un braccio attivo è stato considerato tollerabile se la percentuale di partecipanti che raggiungeva l'endpoint di tollerabilità per quel gruppo non era significativamente inferiore alla percentuale osservata nel gruppo placebo.
Gli esiti secondari includevano il cambiamento nella disabilità alal scala MDS-UPDRS Part II OFF/ON ( Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale ).
Gli esiti esplorativi includevano il profilo farmacocinetico del siero e del liquido cerebrospinale e i biomarcatori dopaminergici del liquido cerebrospinale.

Al basale, l'età media dei partecipanti era di 64.6 anni; 52 erano maschi ( 68% ), la durata media della malattia era di 9.9 anni.
Il punteggio MDS-UPDRS Part 1-3 OFF era 66.4, il punteggio ON era 48.4, e il punteggio alal scala MoCA ( Montreal Cognitive Assessment ) era 27.1.

Il numero di partecipanti che hanno completato lo studio ricevendo la dose assegnata è stato di 21 ( 84% ), 19 ( 76% ) e 20 ( 77% ) rispettivamente nei bracci placebo, 150 mg e 300 mg di Nilotinib.
Entrambe le dosi attive hanno avuto un profilo di sicurezza accettabile.
Le ragioni più comuni per la sospensione del farmaco sono stati aumenti asintomatici, dose-dipendenti di amilasi e/o lipasi.

Nilotinib 150 mg e 300 mg ha mostrato punteggi MDS-UPDRS-3 ON peggiori rispetto al placebo, raggiungendo la significatività per Nilotinib 300 mg al mese 1 ( P minore di 0.01 ).
Non c'è stata differenza nel cambiamento di MDS-UPDRS-3 OFF dal basale a 6 mesi tra i gruppi ( P=0.17 ).

Il rapporto liquido cerebrospinale / siero della concentrazione di Nilotinib era compreso tra 0.2% e 0.3%.
Non c'è stata evidenza di alterazione dei metaboliti della dopamina nel liquido cerebrospinale correlata al trattamento.

Sebbene siano state dimostrate una sicurezza e una tollerabilità accettabili di Nilotinib nella coorte, la bassa esposizione del liquido cerebrospinale e la mancanza di effetto dei biomarcatori combinati con i dati di efficacia verso una direzione negativa hanno indicato che Nilotinib non dovrebbe essere ulteriormente testato nella malattia di Parkinson. ( Xagena2021 )

Simuni T et al, JAMA Neurol 2021;78: 312-320

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